Leki przeciwwirusowe

Koncepcja leków przeciwwirusowych- mechanizm działania i przykłady

Leki przeciwwirusowe są grupą leków stosowanych w chorobach wywoływanych przez wirusy. Substancje te mają zdolność do zapobiegania rozprzestrzeniania się infekcji wirusowej. Mogą one działać poprzez uniemożliwienie/ ograniczenie wnikania i uwalniania wirusa lub hamowanie jego replikacji. Jak powszechnie wiadomo aby wirus zaraził komórkę musi się do niej przyłączyć i wniknąć. Kolejnymi krokami są odpłaszczenie, powielenie genomu, odtworzenie białek wirusowych w mechanizmie syntezy oraz utworzenie cząsteczek wirusów potomnych. Cały cykl replikacyjny kończy się przed zabiciem komórki gospodarza. Taki mechanizm działania wirusa implikuje kilka punktów uchwytu dla leków przeciwwirusowych, co zostało przedstawione na rysunku 1. Mechanizm infekcji został opisany dokładniej w zakładce “Wirusy – informacje ogólne”.

Związki naturalne

Organizm człowieka wytwarza naturalne związki przeciwwirusowe – interferony. Interferony  działają przeciwwirusowo w nieskażonych komórkach, które sąsiadują z komórką zakażoną. nie działają one w komórkach zakażonych. 

Wyróżniamy 3 rodzaje interferonów:

*Limfokina – cyrokiny wytwarzane przez limfocyty.

Ekspresja genów INF-α i INF-β jest hamowana przez labilne represory, które wiążą się z sekwencjami promotorowymi i poprzez to blokują transkrypcję. Z tego wynika brak ekspresji genów kodujących interferon w zdrowych komórkach. Większość wirusów wytwarza białka regulatorowe lub specjalne postacie mRNA, które wnikają do jądra i hamują syntezę białek komórki. Jeśli zahamowanie to następuje stopniowo, zmniejsza się również synteza represorów genów interferonów, co umożliwia transkrypcję genów INF-α i INF-β, a przez to syntezę interferonów. Wytwarzanie ich trwa póki komórka jest zdolna do syntezowania białek. Następnie interferony są uwalniane z komórki i przechodzą do przestrzeni międzykomórkowej, gdzie wiążą się ze swoistymi receptorami i są absorbowane do komórki niezakażonej. Receptory te występują na niezakażonych komórkach sąsiadujących z komórkami zakażonymi. W zdrowych komórkach interferony hamują replikację wirusa za pośrednictwem enzymów komórkowych. Interferony regulują ekspresję tych enzymów. Interferon typu I odpowiada za hamowanie syntezy białek wirusowych. Działanie to jest wybiórcze (swoiste), dzięki temu interferony nie zaburzają syntezy białek komórkowych. Synteza białek wirusa jest hamowana poprzez aktywację 2,5-oligoadenylosyntetazy i kinazy białkowej o masie 68 kDa zdolnej do fosforylacji i inaktywacji czynnika inicjacyjnego 2 (IF 2). Interferony typu I mogą hamować również inne etapy replikacji wirusowej m. in. proces pączkowania.

Interferon typu II działa pośrednio powodując indukcję syntetazy tlenku azotu, zwiększenie ekspresji antygenów obu głównych układów zgodności tkankowej – MHC-I i MHC-II oraz aktywację monocytow, maktofagów i komórek NK (ang. Natural Killer). 

Podsumowując INF działają przeciwwirusowo, przeciwmitotycznie i immunomodulująco. działanie przeciwwirusowe polega na hamowaniu wewnątrzkomórkowej syntezie RNA i DNA wirusa, co przekłada się na hamowanie namnażania wirusa. 

Obecnie interferony są używane m. in do leczenia zakażeń wirusowych wątroby typu B i C. W praktyce klinicznej stosuje się:

• naturalne IFN-α
• rekombinowane IFN-α (różnica w składzie aminokwasów)
• pegylowany IFN-α (zawiera rekombinowane cząsteczki IFN-α, które są związane z dużymi, obojętnymi cząsteczkami glikolu polietylenowego (PEG), dzięki czemu utrzymują się dłużej w surowicy.

Mogą być stosowane w monoterapii lub być łączone z innymi lekami.

Związki syntetyczne

Związki te dzieli się najprościej ze względu na miejsce działania w cyklu replikacyjnym wirusa, co przedstawiono na rysunku 1. Grupy leków zostały zebrane i opisane poniżej wraz z mechanizmem działania i przykładami leków. Często stosowane są czynniki hamujące zwane inhibitorami.

Związki hamujące adsorpcję wirusa, odpłaszczenie lub oba te procesy

Związki te uniemożliwiają wniknięcie wirusa do komórki.

• Przykłady związków: anty-gp120 (gp- glikoproteina), rekombinowana (hybrydowa) cząsteczka CD4  (brak satysfakcjonujących wyników klinicznych).

Pomimo np. hamowania in vitro replikacji wirusa HIV w komórkach permisywnych, tj. umożliwiających namnażanie wirusa, potencjalne leki okazały się nieskuteczne w praktyce klinicznej. Pokazują oną jednak potencjalne drogi rozwoju leków przeciwwirusowych. 

Mechanizm: Zarówno anty-gp120 i CD4 wiążą się z glikoproteiną osłonki wirusa- gp-120, która łącznie z cząsteczka CD4 komórek docelowych uczestniczy w procesie adsorpcji wirusa. Zakładano, że obie w.w. cząsteczki będą działać w mechanizmie hamowania przyłączenia wirusa, wykazano jednak, że do neutralizacji in vivo wirusa wystarczy zablokowanie pojedynczej cząsteczki gp120. Stąd, uważa się, że działanie anty-gp120 i rekombinowanych CD4 uniemożliwia odpłaszczenie wirusa w komórce.

• Przykłady związków: rekombinowana cząsteczka adhezyjna, 1- adhezyna naczyniowa (ICAM-1)

Cząsteczka ICAM-1 stanowi receptor komórkowy dla rynowirusów, które powodują przeziębienia. Rekombinowana cząsteczki ICAM-1, znosi zakaźność wirusów in vitro i in vivo i łagodzi objawy przeziębienia. Jej wytwarzanie jest zbyt kosztowne, stąd nie wykorzystuje się jej.

• Przykłady leków: amantadyna i rymantadyna

Używane do profilaktyki i leczenia zakażeń wirusem grypy A. Hamują odpłaszczanie wirusa.

Mechanizm: Wiąże się z białkiem M2 otoczki wirusa, które pełni funkcję kanału jonowego. 

Inhibitory polimerazy DNA

Leki są czynnikami hamującymi transkrypcję genomu wirusowego.

Inhibitory neuraminidazy

Stosowane są przy infekcjach wywoływanych przez wirusa grypy. Neuraminidaza (enzym) wirusa grypy powoduje odszczepienie kwasu sialowego. Umożliwia ona również rozpoznanie przez wirusowe hemaglutyniny receptorów, które obecne są na powierzchni komórek, w wirusach potomnych, a także w wydzielinie oddechowej.

Przykłady leków: oseltamiwir – silny, selektywny inhibitor neurotransmidaz wirusa grypy A i B, zanamiwir– analog kwasu sialowego, hamuje swoiście neuraminidazy wirusa grypy A i B

Mechanizm: Połączenie neuraminidazy z oseltamiwirem skutkuje zmianą konformacji w obrębie miejsca aktywnego enzymu i blokowanie jego aktywności. Zahamowanie neuraminidazy powoduje agregację wirusów na powierzchni komórek oraz zmniejszenie namnażania wirusa w komórkach dróg oddechowych.

Inhibitory odwrotnej transkryptazy (retrowirusy)

Grupa inhibitorów polimerazy interferujące z odwrotną transkryptazą retrowirusów. 

Przykłady leków: zydowudyna, abakawir, adefowir, entekawir, i inne 

Zydowusyna przypomina strukturalnie tymidynę, jednakże w pozycje 3’ pierścienia pentozy grupa hydroksylowa została podstawiona azotem. Działa w co najmniej dwóch mechanizmach. 

Mechanizm działania I: Hamowanie kompetytywne. Większe powinowactwo odwrotnej transkryptazy do zydowudyny niż do naturalnego substratu powoduje hamowanie przyłączania naturalnych nukleozydów.

Mechanizm działania II: Zakończenie syntezy łańcucha DNA. W komórce zydowudyna ulega fosforylacji do 5’-trifosforanu zydowudyny pod wpływem kinaz tymidynowych. Kolejno w czasie transkrypcji wirusowego DNA trifosforan zydowudyny wiąże się z odwrotną transkryptazą. Wbudowanie tego związku do powstającego łańcucha DNA, powoduje zakończenie wydłużania łańcucha, ponieważ zydowudyna nie ma grupy hydroksylowej w miejscu 3’ pentozy, która jest niezbędna do wytworzenia wiązania 3’-5’ fosfodiestrowego pomiędzy cząsteczkami nukleozydów. Po przyłączeniu cząsteczki zydowudyny następuje terminacja łańcucha DNA.

Najważniejszymi objawami niepożądanymi są niedokrwistość i neutropenia.

Nie-nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy- NNRTI (retrowirusy)

Czynniki hamujące działanie odwrotnej transkryptazy.

Przykłady leków: newirapina, efawirenz

Mechanizm działania: Hamowanie odwrotnej transkryptazy odbywa się poprzez wiązanie w okolicy jej miejsca katalitycznego i indukowanie zmian konformacyjnych prowadzących do inaktywacji enzymu.

Inhibitory proteaz

Syntetyczne peptydy, które nie podlegają hydrolizie. Działają poprzez hamowanie wirusowej proteazy aspartylowej, podczas gdy ludzkie proteazy są niewrażliwe na ich działanie. Wiąże proteazy HIV-1 i HIV-2.

Przykłady leków: sakwinawir, ritonawir (rytonawir), indinawir, nelfinawir, atazanawir i inne

Mechanizm: Inhibitory proteaz są kompetytywnymi inhibitorami proteazy wirusa HIV w wyniku czego hamują proces modyfikacji poliprotein- istotnych strukturalnie i enzymatycznie składników wirusa. Komórki zakażone HIV poddane działaniu ww. związków akumulują nierozszczepione prekursory poliproteinowe białka gag , które mają właściwości cytotoksyczne. 

Leki biologiczne

Leki biologiczne (biotechnologiczne) to grupa leków ściśle związana z naturalnymi cząsteczkami wytwarzanymi przez organizm człowieka, które zostały wytworzone metodą inżynierii biotechnologicznej. Są one modyfikatorami odpowiedzi immunologicznej. Mogą m. in. naśladować funkcje naturalnych białek ludzkich, wpływać na interakcje pomiędzy różnymi cząsteczkami biologicznie czynnymi.

Przykłady leków: paliwizumab

Paliwizumab jest to humanizowane przeciwciało monoklonalne należące do immunoglobulin klasy IgG. Jego działanie jest skierowane przeciwko epitopowi, czyli fragmentowi antygenu łączącemu się bezpośrednio z wolnym przeciwciałem, w antygenowym miejscu A białka fuzyjnego syncytialnego wirusa oddechowego (RSV). 

Mechanizm: Silne działanie neutralizujące wirus i hamujące fuzję^[3] .

Bibliografia:

[1] G. Virella, Piotr B. Heczko (2000). Mikrobiologia i choroby zakaźne, Urban & Partner

[2] https://en.wikipedia.org/wiki/Aciclovir#/media/File:Guanosine-acyclovir-comparison.png

[3] https://www.mp.pl/pacjent/leki/subst.html?id=3625

[4] https://www.mp.pl/pacjent/leki/subst.html?id=177

[5] https://science.sciencemag.org/content/early/2020/06/19/science.abc6952

[6] https://science.sciencemag.org/content/early/2020/06/15/science.abd0831

[7] https://science.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.abc5902

[8] https://science.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.abd0827