TNFa

TNFa

TNFa (z ang. tumor necrosis factor alpha) cytokina prozapalna z rodziny ligandów śmierci wydzielana przez limfocyty T cytotoksyczne, makrofagi, w mniejszym przez komórki NK, limfocyty B, neutrofile, komórki tuczne, fibroblasty, keratynocyty, komórki mięśni gładkich, osteoblasty i astrocyty. Ekspresja TNFa jest także charakterystyczna dla większości komórek podczas rozwoju osobniczego. Jej wydzielanie wykazano również w komórkach nowotworowych. TNFa oddziałuje na komórki docelowe za pośrednictwem specyficznych receptorów błonowych: TNF-R1 lub TNF-R2. W zależności od typu komórek docelowych, TNFa może indukować dwa przeciwstawne w skutkach efekty biologiczne. TNFa jest bowiem induktorem apoptozy lub może stymulować przeżycie komórek za pośrednictwem czynnika transkrypcyjnego NF-kB lub AP-1. Szlaki sygnałowe indukowane za pośrednictwem receptora TNF-R1 ilustruje rysunek 1.

Rys. 1.(źródło: http://en.wikipedia.org/wiki/Tumor_necrosis_factor-alpha)

Proapoptotyczne oddziaływanie TNFa jest obiecującym narzędziem wykorzystywanym w terapii przeciwnowotworowej. Należy jednak pamiętać, iż poprzez wysoką ekspresję białek antyapoptotycznych wiele typów komórek nowotworowych jest niewrażliwych na działanie TNFa. Dodatkowo, w komórkach nowotworowych stwierdza się konstytutywną aktywację czynnika transkrypcyjnego NF-kB, które reguluje ekspresję białek antyapoptotycznych oraz innych białek przeżycia.

Badania ostatnich lat wykazały, iż poza zaangażowaniem w procesy przeżycia i apoptozy, TNFa za pośrednictwem kinazy JNK reguluje funkcje białek z rodziny Atg i indukuje proces autofagii. Schematyczna ilustracja szlaku molekularnego indukcji autofagii przez TNFa jest przedstawiona na rysunku 2.

Rys. 2.(źródło: http://www.nature.com/nrm/journal/v6/n6/fig_tab/nrm1666_F2.html)

TNFa jest także induktorem nektroptozy, tzw. programowanej nekrozy, która jest alternatywną drogą śmierci komórki. Transdukcja sygnału odbywa się za pośrednictwem kinazy RIPK1 i RIPK3 (rysunek 3).

Rys. 3.(źródło: http://www.nature.com/cdd/journal/v19/n1/fig_tab/cdd2011164f1.html)

Literatura

1. N Vanlangenakker, T Vanden Berghe and P Vandenabeele. Many stimuli pull the necrotic trigger, an overview. Cell Death Differ 2012; 19:75-86.
2. Chen G, Goeddel DV. TNF-R1 signaling: a beautiful pathway. Science 2002; 31:1634-5.
3. Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P. Tumor necrosis factor signaling. Cell Death Differ 2003; 10: 45-65.
4. Baud V, Karin M. Signal transduction by tumor necrosis factor and its relatives. Trends Cell Biol 2001; 11:372-7.