Retinoidy
Grupa związków naturalnych oraz syntetycznych wykazująca aktywność zbliżoną do witaminy A. Do grupy retinoidów zalicza się związki, które bezpośrednio lub po przekształceniu metabolicznym wiążą się i aktywują odpowiednie receptory jądrowe, inicjując transkrypcję genów. Wyróżnia się kilka generacji retinodiów:
- retinoidy naturalne (retinol, aldehyd retinowy, kwas retinowy): posiadają w swojej strukturze niearomatyczny fragment beta-jononu.
- monoaromatyczne związki syntetyczne przypominające budową retinoidy naturalne (acytretyna, etretynian, motertynid)
- syntetyczne retinoidy trzeciej generacji będące poliaromatycznymi pochodnymi (adapalen, tazaroten, beksaroten)
Wzory strukturalne wybranych retinoidów przedstawia Rysunek 1.
Mechanizm działania retinoidów. Retinoidy to związki litofilne, trudno rozpuszczalne w płynach ustrojowych. Do ich transportu wymagane są białka występujące w osoczu: RBP, oraz cytoplazmie: CRBP. W komórce aktywują receptory jądrowe z rodziny RAR (retinoic acid receptors) lub RXR (retinoid X receptors). Białka RAR i RXR należą do nadrodziny receptorów jądrowych, do której należą także receptory dla witaminy D3, hormonów steroidowych i hormonów tarczycy. W obrębie receptorów RAR i RXR wyróżniamy 3 izotypy – alfa, beta, gamma a te z kolei posiadają różne izoformy. Retinoidy aktywują receptory w postaci dimerów RAR-RXR. Dimery wiążą się z regionem DNA zwanym elementem odpowiedzi RARE, zlokalizowanym w pobliżu sekwencji paromotorowych genów regulowanych przez retinoidy. Gdy ligand receptora jest nieobecny w regionie RARE związany jest korepresor hamujący acetylację histonów i utrzymujący zwinięcie nici DNA, uniemożliwijąc tym samym transkrypcję. Obecność liganda indukuje odłączenie korepresora i przyłączenie kompleksu białek zawierającego między innymi acetylotrasferazę białek histonowych, która acetylując histony umożliwia transkrypcję genów. Schematyczna ilustracja mechanizmu działania retinoidów jest przedstawiona na rysunku 2.
Ekspresja receptorów retinoidowych jest nierównomierna i jest opisywana w niektórych tkankach i strukturach: naskórku, mieszkach włosowych, gruczołach łojowych, komórkach układu immunologicznego. Nasilenie ekspresji receptorów jest modulowane przez wiele czynników w tym: stan zapalny, obecność chorób, etap rozwoju komórki. Z kolei geny regulowane przez sekwencję regulatorową RARE kodują białka zaangażowane w metabolizm i transport kwasu retinowego, protoonkogenezę, regulację apoptozy, produkcję czynników wzrostu. Należy zaznaczyć, iż aktywność retinoidów nie ogranicza się tylko do genów zawierających sekwencję RARE ale mogą one także w sposób pośredni aktywować inne geny.
Rola retinoidów w organizmie:
- retinoidy naturalne i ich fizjologiczna rola: szczególną rolę odgrywa 11-cis-retinal, który jest składnikiem rodopsyny, białka siatkówki zaangażowanego w proces widzenia. Inne fizjologiczne znaczenie posiada kwas retinowy, który reguluję ekspresję genów zaangażowanych w procesy odpornościowe, różnicowanie się komórek, wytwarzania komórek rozrodczych, embriogenezę, rozwój płodu, utrzymanie właściwego stanu naskórka poprzez regulację procesów złuszczania i wymiany komórek.
- retinoidy syntetyczne:
- terapia trądziku pospolitego: przyspieszają wymianę naskórka i jego złuszczanie przez co ograniczają rogowacenie ujść gruczołów łojowych. Ograniczają wydzielanie łoju.
- terapia łuszczycy: normalizują proliferację komórek naskórka. Dodatkowo modulują odpowiedź immunologiczną poprzez regulację funkcji komórek Langerhansa skóry, limfocytów T oraz zahamowanie syntezy czynników chemotaktycznych.
- terapia chorób nowotworowych: ze względu na wpływ na podziały komórkowe wybrane retinoidy zostały dopuszczone do stosowania w przebiegu niektórych typów nowotworów jak: ostrej białaczki promielocytowej (tretynoina), mięsaka Kaposiego (alitretynoina), chłoniaka skórnego z komórek T (beksaroten), nowotworów dzieci (fenretynid)
- zastosowanie w preparatach kosmetycznych: z uwagi na wpływ na procesy odnowy i różnicowania komórek, produkcję macierzy zewnątrzkomórkowej, zahamowanie działania metaloproteinaz, działanie antyoksydacyjne. Retinoidy wykorzystywane są do: zapobiegania starzenia skóry, leczeniu uszkodzeń skóry promieniowaniem UV, terapii przebarwień skóry.
Piśmiennictwo:
- Marona et al., Terapia i Leki 66, 2010
- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12570742
- http://www.fasebj.org/content/10/9/1002.full.pdf