Aldosteron
Aldosteron należy do grupy hormonów mineralokortykoidowy, utrzymujący homeostazę wodno-elektrolitową ustroju. Głównym miejscem ich syntezy są komórki warstwy kłębkowatej kory nadnerczy. Synteza tego hormonu jest indukowana przez angiotensynę II, hiperkaliemię, hormon adrenokortykotropowy (ACTH), endorfiny, serotoninę i endotelinę I. Czynnikami stymulującymi wytwarzanie aldosteronu są także: zmniejszenie objętości krążącej krwi, spadek ciśnienia tętniczego, zmniejszenie ukrwienia nerek, zaburzenia stężenia jonów sodu, oraz wzrost układu adrenergicznego. Pierwotnym miejscem oddziaływania aldosteronu jest cewka kręta II rzędu. Aldosteron wiąże się z cytozolowym receptorem mineralokortykoidowym, modulując działanie nabłonkowego kanału sodowego (ENaC) oraz kanałów potasowych (ROMK) w zewnętrznej części nerki. W wyniku działania aldosteronu zwiększa się wchłanianie sodu przez cewki nerkowe oraz wzrost wydalania potasu z moczem. Współczesne badania dowiodły, iż poza opisaną powyżej funkcją, aldosteron pełni istotną rolę w rozwoju wielu chorób w tym układu sercowo-naczyniowego, przewlekłych chorób nerek, cukrzycy, nadciśnienia tętniczego i jego powikłań.
Poza komórkami warstwy kłębkowej kory nadnerczy, aldosteron może być produkowany przez komórki mięśni gładkich naczyń oraz śródbłonka naczyniowego. Zdolność syntezy aldosteronu mają także kardiomiocyty a jego produkcja istotnie wzrasta po przebytym zawale. Sugeruje się, że natężenie syntezy aldosteronu w sercu jest zależne od stopnia uszkodzenia mięśnia i jego niewydolności. Badania ostatnich lat opisują także inne miejsca tzw. lokalnej syntezy aldosteronu: w korze nerek w warunkach fizjologicznych oraz w obrębie kłębuszków nerkowych oraz komórkach cewek proksymalnych w stanach nefropatii cukrzycowej. W odpowiedzi na wysokie stężenie cholesterolu LDL, indukowana jest synteza aldosteronu w mezangium. Synteza aldosteronu w nadnerczach jest stymulowana przez angiotensynę II, wysokie stężenie potasu, niedobór sodu, oraz hormon adrenokortykotropowy. Do czynników stymulujących syntezę aldosteronu zaliczamy tkanka tłuszczowa oraz utlenowane pochodne kwasu linolowego- kwas 12,13-epoksy-9-keto-10-trans-oktadekadienowy (EKODE). EKODE mobilizuje jony wapnia zmagazynowane w komórkach warstwy kłębkowatej nadnerczy prowadząc do aktywacji syntazy aldosteronu szlakiem trójfosforanowo-inozytolowym.
W warunkach fizjologicznych wytwarzanie i uwalnianie aldosteronu jest głównie zależne od angiotensyny II. Podczas farmakologicznej blokady angiotensyny I, następuje obniżenie stężenia aktywnego peptydu i destabilizacja angiotensyny II. Długotrwała terapia inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę ACE, u niektórych pacjentów następuje nieoczekiwany wzrost stężenia aldosteronu określane mianem „uniku”. Wzmożoną syntezę aldosteronu, pomimo stosowania inhibitorów ACE wykazano u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, przewlekłą niewydolnością serca, w ostrej fazie zawału oraz w nefropatii cukrzycowej. Uważa się, że synteza aldosteronu zachodzi wówczas alternatywnym szlakiem zależnym od bradykininy i innych amin wazoaktywnych. Postuluje się także udział innych czynników: endoteliny, noradrenaliny, parathormonu oraz wzrost stężenia potasu.
Aldosteron ma kluczowe znaczenie w patogenezie schorzeń wielu narządów. Jego działanie jest ściśle powiązane z aktywnością angiotensyny II. Większa produkcja aldosteronu skutkuje przebudową naczyń krwionośnych, włóknieniem myokardium, stwardnieniem kłębuszków nerkowych, uogólnioną dysfunkcją śródbłonka i wzrostem stresu oksydacyjnego a zjawiska te są niezależne od ciśnienia tętniczego. W efekcie, w wyniku działania aldosteronu zwiększa się ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych (Rysunek 1).
W naczyniach krwionośnych aldosteron wywiera wpływ na śródbłonek, mięśnie gładkie i przydankę. Działanie to odbywa się bezpośrednio przez drogę receptorową lub za pośrednictwem angiotensyny II, endoteliny, aktywację COX-2, czy też indukcję stresu oksydacyjnego. Aldosteron nasila działanie układu renina-angiotensyna-aldosteron. Niektóre efekty działania aldosteronu na naczynia są związane z modulacją gospodarki jonów sodowych i potasowych. Badania wykazały także, że aldosteron hamuje proces apoptozy w procesie przebudowy naczyń krwionośnych, poprzez stymulację ekspresji genu MDM2. Białko MDM2 jest białkiem jądrowym tworzącym kompleksy z białkiem p53. Razem hamują apoptozę, pobudzają przejście komórek z fazy G1 do fazy S oraz z fazy G2 do fazy M. Z kolei zwiększone stężenie jonów sodowych potęguje szkodliwe oddziaływanie aldosteronu. Dochodzi do rozwoju reakcji zapalnej, która wyraża się aktywacją czynnika transkrypcyjnego NF-kB, wzrostem syntezy cząsteczek adhezyjnych VCAM-1 oraz ICAM-1, białka aktywującego typu 1 oraz endoteliny. Z kolei w mięśniach gładkich naczyń aldosteron zwiększa ekspresję kinaz MAPK.
Piśmiennictwo:
- Hyla-Klekot et al. Nadciśnienie tętnicze 2007, 11:4.
- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1283142/
- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3532553/