Energia swobodna

Energia swobodna

Energia swobodna jest wielkością fizyczną przydatną w opisie układów, będących w kontakcie z otoczeniem (tzn. oddziaływujących z nim). Pojęcie to wywodzi się z termodynamiki fenomenologicznej, gdzie służyło m.in. do określenia maksymalnej pracy, jaką można uzyskać ze zgromadzonej w układzie energii (stąd określenie swobodna), przy określonym typie oddziaływań z otoczeniem (termiczne, mechaniczne, materialne). Jednakże energia swobodna (i jej pochodne cząstkowe) pozwala wyznaczyć wszystkie makroskopowe równowagowe własności układu.

W celu zrozumienia zdecydowanej większości procesów chemicznych zachodzących w żywych organizmach należy badać ich zachowanie w kontekście zmian energii swobodnej. Jako przykłady służą często: wiązanie białko-ligand, zjawiska transportu przez błonę, czy zmiany konformacyjne dużych biomolekuł. We wszystkich tych przypadkach - które odgrywają fundamentalną rolę w komputerowo-wspomaganym projektowaniu leków - wielkości obserwowane w przyrodzie przekładają się na zmiany energii swobodnej.

Wiarygodne estymacje energii swobodnej są już osiągalne przy możliwościach dzisiejszych komputerów, ale tylko przy wsparciu odpowiednich metod simulacyjnych, korzystających z narzędzi termodynamiki fenomenologicznej i mechaniki statystycznej (a w coraz większym stopniu również mechaniki kwantowej).

Zarys historyczny

W zestawie artykułów Energia swobodna, które znaleźć można w ramach tego wiki, ograniczamy sie do opisu energii swobodnej Helmholtza:

czyli potencjału termodynamicznego stosowanego w przypadku układów w kontakcie termicznym z otoczeniem (przy stałej liczbie cząsteczek, N, i stałej objętości, V). Energia swobodna Helmholtza w powyższej postaci ograniczona jest do układów makroskopowych, tzn. zbudowanych z niewyobrażalnie dużej liczby cząsteczek. Należy podkreślić, że termodynamika fenomenologiczna nie zakłada, że otaczająca nas materia zbudowana jest z atomów, a jedynie postuluje istnienie i właściwości dwóch funkcji: energii wewnętrznej (U) i entropii (S).

Postać mikroskopowa energii swobodnej

Ponieważ zajmujemy się układami w skali mikro (białka, kwasy nukleinowe itd.), interesować nas będzie postać energii swobodnej Helmholtza, wynikająca z postulatów mechaniki statystycznej. To znaczy,

gdzie w miejsce energii wewnętrzenej pojawiła się wartość oczekiwana energii całkowitej, E, przy gęstości prawdopodobieństwa:

zwanej rozkładem Boltzmanna. Stała k występująca w powyższych równaniach nosi nazwę stałej Boltzmanna, natomiast stała Z jest stałą normalizacyjną:

Ludwig Boltzmann, twórca jednego z najważniejszych działów fizyki - mechaniki statystycznej (nazywanej też fizyką statystyczną) - zasłużył się, proponując następującą postać funkcyjną entropii:

Zauważmy, że do wyznaczenia energii swobodnej potrzebna jest znajomość energii całkowitej układu, która jest funkcją położeń, x, i pędów atomów, p, z których zbudowany jest układ.

Dlaczego energia swobodna jest taka ważna?

Energia swobodna ma prostą interpretację probabilistyczną, która bezpośrednio łączy się z naszymi intuicjami związanymi z wieloma zjawiskami molekularnymi (wiązanie ligandów przez enzymy, praca pomp transmembranowych, asocjacja białek itd.). Jednakże aby do tej "prostej interpretacji probabilistycznej" dojść, potrzebujemy zaobserwować kilka własności energii swobodnej. Dokładne wyprowadzenia znaleźć można w [1,2].

1. Rozkład prawdopodobieństwa położeń, x, jest niezależny od rozkładu prowdopodobieństwa pędów, p. To znaczy, rozkład Boltzmanna zapisać można jako:

gdzie

Grecka litera Φ oznacza energię potencjalną układu (w funkcji położeń), zaś K to energia kinetyczna. Zauważ, że energię potencjalną układu złożonego z atomów powinno sie wyznaczać za pomocą metod mechaniki kwantowej. Jednak założymy dla uproszczenia, że układ jest klasyczny (złożony z kulek i sprężynek, których oddziaływanie zawiera się w Φ). Jest to uproszczenie, przez co pewne zjawiska (np. transfer protonu) mogą być błędnie opisywane, ale ten temat wykracza poza zakres niniejszego artykułu.

2. Po przekształceniu, mikroskopowe równanie na energię swobodną można zapisać w postaci:

Całkowanie przebiega po całej przestrzeni konfiguracyjnej (tzn. po wszystkich możliwych położeniach atomów x). Większość konfiguracji (zwłaszcza tych, które odznaczają się niekorzystnymi zawadami sterycznymi) będzie miało bardzo wysoką energię potencjalną, stąd ich wkład do energii swobodnej będzie pomijalny. Zapiszmy powyższe równanie w nieco innej postaci:

Zauważmy teraz, że jeśli interesuje nas jakiś konkretny stan, A, naszego układu - przykładowo, enzym związany z ligandem - to jest on w istocie pewnym podzbiorem przestrzeni konfiguracyjnej. Możemy więc prawdopodobieństwo znalezienia układu w stanie A wyrazić za pomocą całki:

Powyższe wyrażenie przypomina poprzednie wyrażenie na energię swobodną, w którym brakuje stałej normalizacyjnej, oraz obszaru całkowania A.

Nasuwa się pomysł, aby zdefiniować energię swobodną dla stanu A jako:

skąd

Oznaczmy jako B jakiś inny stan układu (np. enzym niezwiązany z ligandem). Wówczas stosunek prawdopodobieństw A i B powiązać można z różnicą energii swobodnych:

Innymi słowy, jeżeli chcemy modelować zjawisko, w którym układ molekularny może być w dwóch (bądź więcej) stanach, potrzebujemy wyznaczyć różnice energii swobodnej między tymi stanami. Co więcej, metody eksperymentalne opierają się na wyznaczaniu różnic w energii swobodnej, a nie energii wewnętrznej czy entropii.

Z tego właśnie powodu istnieje wiele metod wyznaczania różnic energii swobodnej (z których najważniejsze to: FEP, TI, US, WHAM, ABF i metadynamika).

Błąd przy generowaniu miniatury: /bin/bash: /usr/bin/convert: No such file or directory Error code: 127

Rys. 1.: Układ w którym współrzędną reakcji jest kąt dwuścienny wyznaczony przez atomy N1, C5, C6 i I7 (zaznaczone na złóto).

Błąd przy generowaniu miniatury: /bin/bash: /usr/bin/convert: No such file or directory Error code: 127

Rys. 2.: Po przeprowadzeniu długiej symulacji NVT, podczas której zliczano wystąpienia wartości kąta θ, wyliczona została estymacja gęstości prawdopodobieństwa dla parametru porządku.

Błąd przy generowaniu miniatury: /bin/bash: /usr/bin/convert: No such file or directory Error code: 127

Rys. 3.: PMF uzyskano z powyższej gęstości prawdopodobieństwa. Minima odpowiadają stanom najbardziej prawdopodobnym, zaś maksima - najmniej. Różnica wartości między minimami to różnica w energii swobodnej między stanami.

Niektóre z tych metod (jak na przykład FEP) faktycznie wyznaczają ilorazy całek postaci:

podczas gdy inne wyznaczają tzw. potencjał średnich sił, z którego łatwo można wyznaczyć różnice energii swobodnej między stanami.

Potencjał średnich sił

Znaczna część metod wyznaczania energii swobodnej koncentruje się na wyznaczeniu tzw. potencjału średnich sił (Potential of Mean Force, PMF). PMF jest funkcją pewnego parametru (zwykle oznaczanego jako ξ, bądź θ), który określa przebieg reakcji (wiązania ligandu, przejścia cząsteczki przez błonę, zmiany konformacyjnej, itd.), często nazywanego parametrem porządku lub współrzędną reakcji (ang. order parameter, reaction coordinate, collective variable). W bardziej ogólnym przypadku (zaproponowanym przez Kirkwooda, [3]), PMF definiuje się dla n-wymiarowego zestawu parametrów.

PMF uzyskuje się z gęstości prawdopodobieństwa wyznaczonej dla parametru porządku:

Występującą w powyższym równaniu gęstość prawdopodobieństwa można "najłatwiej" estymować histogramami zliczeń, pochodzącymi z bardzo długich symulacji. Jednak moc obliczeniowa dzisiejszych komputerów uniemożliwia podejście bezpośrednie i PMFa estymuje się wykorzystując takie metody jak: US, ABF czy metadynamika.

Literatura

1. Molecular Modelling: Principles and Applications (2nd Edition), A. Leach.
2. Understanding Molecular Simulation (2nd Edition): From Algorithms to Applications, D. Frenkel.
3. Statistical Mechanics of fluid Mixtures. J. Chem. Phys. 1935, 3, 300, J. G. Kirkwood.