(→Kinaza JAK2) |
(→Kinaza JAK2) |
||
| Linia 1: | Linia 1: | ||
==Kinaza JAK2== | ==Kinaza JAK2== | ||
| − | Kinaza JAK2 należy do rodziny niereceptorowych tyrozynowych [[Kinazy białkowe|kinaz białkowych]] [[JAK]]. Kinaza ta jest częścią ścieżek sygnalnych JAK2/[[Białka STATs|STAT3/5]] (Signal Transducer and Activator of Transcription) i uczestniczy w transdukcji sygnałów zewnątrzkomórkowych za pośrednictwem cytokin, czynników wzrostu i hormonów. Ma typową dla białek [[JAK]] czterodomenową budowę: JH1, JH2, SH2 oraz FERM. Domena JH1 (aminokwasy 835 do 1132, PubMed NM 004972) kinazy JAK2 jest typową dla komórek eukariotycznych domeną katalityczną o aktywności kinazy tyrozynowej (PTK - Protein Tyrosine Kinase). Spełnia ona trzy kluczowe role: wiązanie i pozycjonowanie donora reszty fosforanowej (ATP,GTP) w kompleksie z dwuwartościowymi kationami ( | + | Kinaza JAK2 należy do rodziny niereceptorowych tyrozynowych [[Kinazy białkowe|kinaz białkowych]] [[JAK]]. Kinaza ta jest częścią ścieżek sygnalnych JAK2/[[Białka STATs|STAT3/5]] (Signal Transducer and Activator of Transcription) i uczestniczy w transdukcji sygnałów zewnątrzkomórkowych za pośrednictwem cytokin, czynników wzrostu i hormonów. Ma typową dla białek [[JAK]] czterodomenową budowę: JH1, JH2, SH2 oraz FERM. Domena JH1 (aminokwasy 835 do 1132, PubMed NM 004972) kinazy JAK2 jest typową dla komórek eukariotycznych domeną katalityczną o aktywności kinazy tyrozynowej (PTK - Protein Tyrosine Kinase). Spełnia ona trzy kluczowe role: wiązanie i pozycjonowanie donora reszty fosforanowej (ATP,GTP) w kompleksie z dwuwartościowymi kationami (Mg<sup>2+</sup>, Mn<sup>2+</sup>), wiązanie i pozycjonowanie substratu peptydowego, a także transfer -fosforanu na akceptorowy aminokwas. |
Pierwsza rozwiązana struktura krystalograficzna domeny kinazowej JAK2 to kompleks z inhibitorem CMP6 (Lucet et al. 2006). Jej struktura ma typową dla kinaz dwupłatową budowę z płatem N-terminalnym (aminokwasy 840-931) oraz C-terminalnym (932-1132). Pierwszy płat jest złożony z pięciu antyrównoległych wstążek beta i jednej helisy alfa (αC). Drugi natomiast jest zbudowany z ośmiu helis alfa (αD-αK) i trzech par antyrównoległych wstążek beta (β7-β8, β6-β9, β10-β11). Wiązanie cząsteczki ATP znajduje się w hydrofobowej kieszeni pomiędzy płatkami, które połączone są tzw. regionem zawiasowym. Pętla aktywacyjna zawiera aminokwasy (994-1023) uczestniczące w wiązanu substratów reakcji fosforylacji: cząsteczki ATP oraz białka. Autofosforylacja tyrozyny 1007 oraz 1008 działa jak molekularny przełącznik aktywności fosforylacyjnej kinazy JAK2 - indukuje otwarcie pętli aktywacyjnej i przesunięcie motywu DFG (aminokwasy 994-996) oddziałującego z jonami Mg<sup>2+</sup> w pobliże miejsca aktywnego. Umożliwia ponadto wiązanie wielu białek regulatorowych, jak SOCS czy PTP. Pętla insercyjna (aminokwasy 1056-1078), charakterystyczna dla wszystkich domen kinazowych JAK, przypuszczalnie zaangażowana jest w regulację fosforylacji tych kinaz białek. | Pierwsza rozwiązana struktura krystalograficzna domeny kinazowej JAK2 to kompleks z inhibitorem CMP6 (Lucet et al. 2006). Jej struktura ma typową dla kinaz dwupłatową budowę z płatem N-terminalnym (aminokwasy 840-931) oraz C-terminalnym (932-1132). Pierwszy płat jest złożony z pięciu antyrównoległych wstążek beta i jednej helisy alfa (αC). Drugi natomiast jest zbudowany z ośmiu helis alfa (αD-αK) i trzech par antyrównoległych wstążek beta (β7-β8, β6-β9, β10-β11). Wiązanie cząsteczki ATP znajduje się w hydrofobowej kieszeni pomiędzy płatkami, które połączone są tzw. regionem zawiasowym. Pętla aktywacyjna zawiera aminokwasy (994-1023) uczestniczące w wiązanu substratów reakcji fosforylacji: cząsteczki ATP oraz białka. Autofosforylacja tyrozyny 1007 oraz 1008 działa jak molekularny przełącznik aktywności fosforylacyjnej kinazy JAK2 - indukuje otwarcie pętli aktywacyjnej i przesunięcie motywu DFG (aminokwasy 994-996) oddziałującego z jonami Mg<sup>2+</sup> w pobliże miejsca aktywnego. Umożliwia ponadto wiązanie wielu białek regulatorowych, jak SOCS czy PTP. Pętla insercyjna (aminokwasy 1056-1078), charakterystyczna dla wszystkich domen kinazowych JAK, przypuszczalnie zaangażowana jest w regulację fosforylacji tych kinaz białek. | ||
Wersja z 12:23, 12 maj 2014
Kinaza JAK2
Kinaza JAK2 należy do rodziny niereceptorowych tyrozynowych kinaz białkowych JAK. Kinaza ta jest częścią ścieżek sygnalnych JAK2/STAT3/5 (Signal Transducer and Activator of Transcription) i uczestniczy w transdukcji sygnałów zewnątrzkomórkowych za pośrednictwem cytokin, czynników wzrostu i hormonów. Ma typową dla białek JAK czterodomenową budowę: JH1, JH2, SH2 oraz FERM. Domena JH1 (aminokwasy 835 do 1132, PubMed NM 004972) kinazy JAK2 jest typową dla komórek eukariotycznych domeną katalityczną o aktywności kinazy tyrozynowej (PTK - Protein Tyrosine Kinase). Spełnia ona trzy kluczowe role: wiązanie i pozycjonowanie donora reszty fosforanowej (ATP,GTP) w kompleksie z dwuwartościowymi kationami (Mg2+, Mn2+), wiązanie i pozycjonowanie substratu peptydowego, a także transfer -fosforanu na akceptorowy aminokwas.
Pierwsza rozwiązana struktura krystalograficzna domeny kinazowej JAK2 to kompleks z inhibitorem CMP6 (Lucet et al. 2006). Jej struktura ma typową dla kinaz dwupłatową budowę z płatem N-terminalnym (aminokwasy 840-931) oraz C-terminalnym (932-1132). Pierwszy płat jest złożony z pięciu antyrównoległych wstążek beta i jednej helisy alfa (αC). Drugi natomiast jest zbudowany z ośmiu helis alfa (αD-αK) i trzech par antyrównoległych wstążek beta (β7-β8, β6-β9, β10-β11). Wiązanie cząsteczki ATP znajduje się w hydrofobowej kieszeni pomiędzy płatkami, które połączone są tzw. regionem zawiasowym. Pętla aktywacyjna zawiera aminokwasy (994-1023) uczestniczące w wiązanu substratów reakcji fosforylacji: cząsteczki ATP oraz białka. Autofosforylacja tyrozyny 1007 oraz 1008 działa jak molekularny przełącznik aktywności fosforylacyjnej kinazy JAK2 - indukuje otwarcie pętli aktywacyjnej i przesunięcie motywu DFG (aminokwasy 994-996) oddziałującego z jonami Mg2+ w pobliże miejsca aktywnego. Umożliwia ponadto wiązanie wielu białek regulatorowych, jak SOCS czy PTP. Pętla insercyjna (aminokwasy 1056-1078), charakterystyczna dla wszystkich domen kinazowych JAK, przypuszczalnie zaangażowana jest w regulację fosforylacji tych kinaz białek.