Ataksje móżdżkowo-rdzeniowe
Ataksje móżdżkowo-rdzeniowe (z ang. spinocerebellar ataxias – SCA) stanowią grupę chorób zwyrodnieniowych układu nerwowego, dziedziczoną w sposób autosomalny dominujący. W obrazie klinicznym charakteryzują ją zaburzenia koordynacji ruchów kończyn, zaburzenia ruchów gałek ocznych oraz trudności w mówieniu. Objawy są konsekwencją uszkodzeń mózgu w obszarze pnia, móżdżku, rdzenia kręgowego oraz nerwów obwodowych. Choroba ujawnia się najczęściej w wieku dorosłym, po 30 roku życia a jej przebieg nieuchronnie prowadzi do ciężkiego inwalidztwa. W badaniach neuropatologicznych stwierdza się zmiany o charakterze zanikowym, głównie komórek Purkiniego. Charakterystyczną cechą związaną z dziedziczeniem ataksji jest zjawisko antycypacji genetycznej. Polega ono na coraz wcześniejszym początku choroby i większym nasileniem objawów w kolejnych pokoleniach.
W większości ataksji podłożem molekularnym SCA jest niestabilność powtórzeń trójnukleotydowego motywu CAG zlokalizowanego w kodujących regionach poszczególnych genów: SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA17. Ponadto, zidentyfikowano dwa geny, w których niestabilne sekwencje znajdują się w regionach nie ulegających translacji a ich ekspansja stanowi podłoże SCA8 i SCA12. W przypadku SCA10, zwielokrotnieniu podlega 5-nukleotydowy motyw zlokalizowany w intronie genu.
Poza SCA6, w której stwierdzono defekt genu kodującego podjednostkę kanały wapniowego typu L, oraz SCA17 z defektem genu TBP, rola pozostałych genów i odpowiednich do nich białek zawierających mutację jest nieznana. Poniżej przedstawiono na rysunku wykaz najczęściej występujących ataksji, lokalizację genu oraz białko, które stanowią podłoże molekularne chorób SCA.
Zakres prawidłowych powtórzeń mikrosatelitarnych występujących w genach związanych z SCA charakteryzuje polimorfizm. W każdym z tych genów ustalono specyficzny zakres powtórzeń CAG, który nie jest patogenny. Z reguły nie przekracza on 40 powtórzeń CAG. Analogicznie, określono także zakresy chorobotwórcze, które warunkują wystąpienie objawów chorobowych. Wartości obu zakresów dla kilku wybranych ataksji ilustruje rysunek 2.
Badania zmian biochemicznych ataksji oraz innych chorób zwyrodnieniowych OUN wykazały, iż są one związane z nadmiernym gromadzeniem się agregatów białkowych we wnętrzu komórek. Ataksje należą do poliglutaminopatii, gdyż kodon CAG koduje glutaminę. Białka z wydłużoną domeną poliglutaminową tworzą charakterystyczne precypitaty we wnętrzu komórek, do których przyłączają się także inne ważne białka komórkowe stając się nieaktywne biologicznie. Diagnostyka molekularna SCA polega na analizie DNA i określeniu liczby powtórzeń CAG w genach związanych z SCA. W zakresie ataksji prowadzi się diagnostykę kliniczną, przedobjawową oraz prenatalną.
Piśmiennictwo: