Chromosom Philadelphia
Opisany w 1960 roku przez Petera Nowell’a i Davida Hungerford’a pierwszy defekt chromosomowy związany z nowotworzeniem, odkryty dzięki metodom cytogenetycznym. Defekt chromosomu Philadelphia polega na translokacji fragmentu chromosomu 22 na chromosom 9, w wyniku czego w kariotypach komórek wykrywa się wydłużony chromosom 9 oraz skrócony chromosom 22. Z chromosomu 22 translokacji ulega fragment zawierający gen Abl1, który ulega fuzji z genem BCR zlokalizowanym na chromosomie 22. Mechanizm translokacji przedstawia rysunek 1.
Gen Abl1 koduje kinazę tyrozynową zaangażowaną w różnicowanie, podział, adhezję komórki i jej odpowiedź na uszkodzenie. Ekspresja tego genu jest w komórkach normalnych regulowana. W wyniku translokacji i połączenia genu Abl1 z genem BCR, zfuzjowana sekwencja Abl1-BCR ulega ekspresji w wyniku której powstaje białko w konstytutywnej aktywacji. Ponadto, zmutowane białko potęguje tempo podziałów komórkowych, hamuje apoptozę i ogranicza możliwość naprawy DNA. W konsekwencji, w komórkach zawierających chromosom Philadelphia w krótkim czasie dochodzi do nagromadzenia mutacji i szybkiego rozwoju nowotworu. Obecność chromosomu Philadelphia wykazano w 95 % przewlekłych białaczek szpikowych. Wykrywa się go również w ostrych białaczkach limfoblastycznych (30 %), rzadko w ostrych białaczkach szpikowych (1 %). W latach 90 opracowano lek blokuje działanie powstałej kinazy tyrozynowej tzw. imatinib. Wykazano przypadki remisji guza po podaniu imatinibu. W Polsce dostępny jest on pod nazwą handlową Glivec.
Literatura
- Papayannidis C, Iacobucci I, Abbenante MC, Curti A, Parisi S, Paolini S, Testoni N, Baccarani M, Cilloni D, Martinelli G. Philadelphia positive (Ph+) acute lymphoblastic leukemia (ALL) patent with breast infiltration. Leuk Res 2010; 34:246-7.
- Drexler HG, MacLeod RA, Uphoff CC. Leukemia cell lines: in vitro models for the study of Philadelphia chromosome-positive leukemia. Leuk Res 1999; 23:207-15.
- Hagemeijer A. Chromosome abnormalities in CML. Baillieres Clin Haematol 1987; 1:963-81.