Tekst źródłowy strony Rapamycyna

[[Image:Rapamycyna-Rysunek1.png|thumb|300px|Struktura chemiczna rapamycyny]]

'''Rapamycyna''', znana również jako '''sirolimus''', jest naturalnym laktonem makrocyklicznym, wyizolowanym z gleby na wyspie Wielkanocnej w latach 70-tych ubiegłego stulecia jako związek o aktywności przeciwgrzybiczej.{{r|Vezina et al. 1975}} Syntetyzowany jest przez mikroorganizm o nazwie ''Streptomyces'' ''hygroscopicus''. Rapamycyna jest inhibitorem kinazy [[mTOR]] (<u>m</u>echanistic <u>t</u>arget <u>o</u>f <u>r</u>apamycin).{{r|Heitman et al. 1991}}{{r|Zheng et al. 1995}} Do najważniejszych właściwości biologicznych tego inhibitora należą:
* przeciwnowotworowe, hamowanie proliferacji i wzrostu komórek eukariotycznych,
* immunosupresyjne poprzez hamowanie aktywacji i proliferacji limfocytów T oraz B,
* hamowanie produkcji przeciwciał,
* przeciwgrzybicze,
* hamowanie produkcji cytokin poprzez selektywne blokowanie aktywacji transkrypcyjnej ich genów.

Właściwości bioaktywne rapamycyny są zależne od wiązania tego antybiotyku przez immunofiliny.

<!--
<jmol>
<jmolApplet>
<uploadedFileContents>1NSG.pdb</uploadedFileContents>
</jmolApplet>
</jmol>
-->

Rapamycyna tworzy kompleks z białkiem FKBP12 (<u>FK</u>506-<u>b</u>inding <u>p</u>rotein 12) oraz domeną FRB (<u>F</u>KBP12–<u>r</u>apamycin <u>b</u>inding) kinazy [[mTOR]].{{r|Brown et al. 1994}}{{r|Sabatini et al. 1994}}{{r|Sabers et al. 1995}} Białka te oddziałują głównie z cząsteczką rapamycyny, natomiast bezpośrednie oddziaływanie FKBP12-mTOR ma minimalny wpływ na tworzenie kompleksu. Antybiotyk ten umożliwia zatem dimeryzację białka FKBP12 oraz domeny FRB. Kompleks rapamycyna–FKBP12 jest allosterycznym inhibitorem '''TORC1'''. Mechanizm inhibicji może być przynajmniej częściowo wyjaśniony poprzez blokowanie dostępu substratów do centrum aktywnego kinazy mTOR.{{r|Choi et al. 1996}}{{r|Liang et al. 1999}}{{r|Choo and Blenis 2009}}{{r|Yang et al. 2013}} Odległość pomiędzy FKBP12 oraz mLST8 może zmniejszać się zaledwie do 8 &Aring;, zamykając i tak wąską szczelinę prowadzącą do centrum aktywnego kinazy mTOR. Rapamycyna hamuje TORC1 w różnym stopniu w zależności od substratów reakcji fosforylacji (np. S6K1 ''vs.'' 4E-BP1), a także fosforylowanych aminokwasów.

Analogi chemiczne rapamycyny nazywane są '''rapalogami'''. Obecnie rapalogi znajdują się w fazie testów klinicznych jako potencjalne leki przeciwko chorobom nowotworowym, autoimmunologicznym (jak np. reumatoidalne zapalenie stawów), a także w transplantologii czy też leczeniu restenozy wieńcowej (używany w stentach <span title="drug-eluting stent">DES</span>). Testy kliniczne prowadzone są zarówno jako monoterapie, jak i terapie skojarzone. Działanie biologiczne rapalogów opiera się głównie o ich aktywność cytostatyczną. Zatem ich efektywność polega przede wszystkim na stabilizowaniu, a nie regresji choroby. Odpowiedzi w leczeniu guzów litych z użyciem rapalogów jako monoterapii są zwykle umiarkowane. Powyższe ograniczenia doprowadziły do rozwoju niskocząsteczkowych inhibitorów mTOR drugiej generacji.

Najważniejsze skutki uboczne stosowania rapamycyny m.in są konsekwencją osłabienia działania układu immunologicznego, a także ujemnego sprzężenia zwrotnego ze ścieżką PI3K/AKT w niektórych typach nowotworów. Są to:

* podwyższone ryzyko nowotworów, głównie chłoniaków oraz nowotworów skóry
* podwyższone ryzyko infekcji, w tym zagrażających życiu pacjenta,
* toksyczność płucna - choroby śródmiąższowe płuc,
* symptomy cukrzycopodobne.


{|class="wikitable" style="text-align:center; margin: auto auto auto auto" border="1"
|+ Tabela 1: Rapalogi o znaczeniu klinicznym 
!rapalog
!przykłady badań klinicznych (na podstawie [http://www.clinicaltrials.gov ClinicalTrials.gov, U.S. National Institutes of Health])
!nazwa leku
!wskazanie terapeutyczne
!firma (rok zatwierdzenia pierwszego wskazania)
|-
|rowspan=2|rapamycyna (sirolimus)
|rowspan=2|mięsak Kaposiego, chłoniaki, nowotwory związane ze stwardnieniem guzowatym (np.: podwyściółkowy gwiaździak olbrzymiokomórkowy, naczyniakomięśniakotłuszczak), toczeń rumieniowaty układowy, autosomalna dominująca wielotorbielowatość nerek, rak odbytnicy, zaburzenia sercowo-naczyniowe, rak w zaawansowanym stadium (w sprzężeniu), transplantologia nerki (w sprzężeniu z inhibitorami kalcyneuryny), guz desmoidalny, rak wątrobowokomórkowy, nerwiakowłókniakowatość typu 1, choroby autoimmunologiczne komórek krwi (pancytopenia, zespół limfoproliferacyjny, zespół Evana, pierwotna małopłytkowość immunologiczna, neutropenia, toczeń rumieniowaty układowy, nieswoiste zapalenia jelit, reumatoidalne zapalenie stawów, anemia hemolityczna)
|<span title="ulotka producenta leku">[http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2000/21110_Rapamune_prntlbl.pdf Rapamune]</span> 
|rowspan=2|transplantologia nerki
|Pfizer <br> (<span title="Food and Drug Administration">[http://www.accessdata.fda.gov/Scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Overview&DrugName=RAPAMUNE FDA 1999]</span> <br> <span title="European Medicines Agency">[http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000273/human_med_001010.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 EMA 2001]</span>)
|-
|<span title="ulotka producenta leku">[http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/getFile.cfm?setid=ec473170-47f1-4a5c-b4d9-ac36406ed241&type=pdf&name=ec473170-47f1-4a5c-b4d9-ac36406ed241 Sirolimus]</span>
|Zydus Pharmaceuticals <br> (<span title="Food and Drug Administration">[http://www.accessdata.fda.gov/Scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Overview&DrugName=SIROLIMUS FDA 2014]</span>)
|-
|temsirolimus (CCI-779)
|chłoniak rozlany z dużych komórek typu B (w sprzężeniu), nawracający chłoniak Hodgkina, rak w zaawansowanym stadium (w sprzężeniu), guzy lite w zaawansowanym stadium (w sprzężeniu), nowotwór piersi (w sprzężeniu), pierwotny chłoniak centralnego układu nerwowego, rak tarczycy (w sprzężeniu), rak kolczystokomórkowy głowy i szyi (w sprzężeniu), ostra białaczka limfoblastyczna u dzieci (w sprzężeniu), chłoniak z obwodowych komórek T (w sprzężeniu), chłoniak z komórek płaszcza, jasnokomórkowy rak jajnika (w sprzężeniu), rak endometrium, chłoniak Hodgkina u dorosłych (w sprzężeniu)
|<span title="ulotka producenta leku">[http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/022088s016lbl.pdf Torisel]</span> 
|rak nerkowokomórkowy w zaawansowanym stadium, nawracający chłoniak z komórek płaszcza
|Pfizer <br> (<span title="Food and Drug Administration">[http://www.accessdata.fda.gov/Scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.DrugDetails FDA 2007]</span> <br> <span title="European Medicines Agency">[http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000799/human_med_001098.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 EMA 2007]</span>)
|-
|rowspan=2|ewerolimus (RAD001)
|rowspan=2|rak żołądka, chłoniaki, rak wątrobowokomórkowy, glejak, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi <span title="graft-versus-host disease">GVHD</span>, zaawansowany rak pęcherza moczowego, metastatyczny rak przejściowokomórkowy, rak w zaawansowanym stadium (w sprzężeniu), zaawansowane guzy lite (w sprzężeniu), metastatyczny rak nerkowokomórkowy (w sprzężeniu), rak piersi (monoterapia albo w sprzężeniu), nawracający wyściółczak u dzieci, transplantologia nerki (w sprzężeniu z inhibitorami kalcyneuryny), makroglobulinemia Waldenströma, zespół Sturge'a-Webera, stwardnienie guzowate, rak szyjki macicy, guzy neuroendokrynne przewodu pokarmowego i płuc
|<span title="ulotka producenta leku">[http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/021560s006lbl.pdf Zortress (USA)] <br> [http://www.google.pl/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=2&ved=0CCoQFjAB&url=http%3A%2F%2Fwww.novartis.com.au%2FDownloadFile.aspx%3Ft%3Dp%26f%3Dcer.pdf%26dateid%3D1294931209000&ei=-GuYU9uFNaG7ygP0wIGoAQ&usg=AFQjCNGxDQtlhQUqW7tYJtHVqMAi-iWgAQ&bvm=bv.68693194,d.bGQ&cad=rja Certican (Europa)] <br> [http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/022334s021s023s024,203985s002s004s005lbl.pdf Afinitor (onkologia)]</span>
|rowspan=2|transplantologia (nerki, wątroby, serca), rak nerkowokomórkowy w zaawansowanym stadium, nieoperacyjny podwyściółkowy gwiaździak olbrzymiokomórkowy związany ze stwardnieniem guzowatym, nieoperacyjne postępujące guzy neuroendokrynne trzustki, postmenopauzalny nowotwór piersi (hormon-receptor-pozytywny i HER2-negatywny; w skojarzeniu z eksemestanem)
|Novartis <br> (<span title="Food and Drug Administration">[http://www.accessdata.fda.gov/Scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.DrugDetails FDA 2009]</span> <br> <span title="European Medicines Agency">[http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/001038/human_med_000633.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 EMA 2009]</span>)
|-
|<span title="ulotka producenta leku">[http://www.google.pl/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&ved=0CB8QFjAA&url=http%3A%2F%2Fwww.biocon.com%2Fdocs%2Fprescribing_information%2Foncology%2Fevertor_pi.pdf&ei=916YU5PwL8rMygOK_4HAAQ&usg=AFQjCNE-cGMy9ymp15NjfihvpXRb6FEJPw&bvm=bv.68693194,d.bGQ&cad=rja Evertor (onkologia)]</span> <br> <span title="ulotka producenta leku">[http://www.google.pl/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=3&ved=0CDEQFjAC&url=http%3A%2F%2Fwww.biocon.com%2Fdocs%2Fprescribing_information%2Fnephrology%2Fadvacan_pi.pdf&ei=XmGYU4imH-v-ygOY2YC4DA&usg=AFQjCNFqaqLcH19hpmoPniDMIa4MVkYReg&cad=rja Advacan (transplantologia)]</span>
|Biocon <br> (Bangalore, India)
|-
|rowspan=2|ridaforolimus (deforolimus, AP-23573, MK-8669)
|rowspan=2|rak w zaawansowanym stadium (monoterapia albo w sprzężeniu), nowotwory pirsi (w sprzężeniu), rak endometrium (monoterapia albo w sprzężeniu), rak jajnika (w sprzężeniu), chłoniaki (w sprzężeniu), guzy lite w zaawansowanym stadium (w sprzężeniu)
|Taltorvic (USA)
|rowspan=2|wskazanie proponowane przez firmę: metastatyczne mięsaki tkanek miekkich i kości
|Merck Sharp and Dohme Corporation <br> (<span title="Food and Drug Administration">[http://www.google.pl/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=3&ved=0CDsQFjAC&url=http%3A%2F%2Fwww.fda.gov%2Fdownloads%2FAdvisoryCommittees%2FCommitteesMeetingMaterials%2FDrugs%2FOncologicDrugsAdvisoryCommittee%2FUCM296304.pdf&ei=rmeYU9TQAebiywOEwoFI&usg=AFQjCNEB5PyON7FxlF5RvC1fpDmk_Jlx_Q&bvm=bv.68693194,d.bGQ&cad=rja nie dopuszczony do obrotu przez FDA, 2012]</span>)
|-
|Jenzyl (Europa)
|Merck Sharp and Dohme Limited <br> (<span title="European Medicines Agency">[http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002259/wapp/Initial_authorisation/human_wapp_000149.jsp&mid=WC0b01ac058001d128 wniosek o dopuszczenie do obrotu wycofany przez firmę, 2012]</span>)
|}


'''Literatura'''

{{Przypisy-lista|

*<ref name="Vezina et al. 1975">{{vcite journal |author=Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN |title=Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle |journal=The Journal of Antibiotics |volume=28 |issue=10 |pages=721-6 |year=1975 |id= |doi= |url=https://www.jstage.jst.go.jp/article/antibiotics1968/28/10/28_10_721/_article}}</ref>

*<ref name="Heitman et al. 1991">{{vcite journal |author=Heitman J, Movva NR, Hall MN |title=Targets for cell cycle arrest by the immunosuppressant rapamycin in yeast |journal=Science |volume=253 |issue=5022 |pages=905–9 |year=1991 |id= |doi= |url=http://www.sciencemag.org/content/253/5022/905}}</ref>

*<ref name="Zheng et al. 1995">{{vcite journal |author=Zheng XF, Florentino D, Chen J, Crabtree GR, Schreiber SL |title=TOR kinase domains are required for two distinct functions, only one of which is inhibited by rapamycin |journal=Cell |volume=82 |issue= |pages=121-130 |year=1995 |id=|doi=|url=http://www.cell.com/cell/abstract/0092-8674(95)90058-6}}</ref>

*<ref name="Brown et al. 1994">{{vcite journal |author=Brown EJ, Albers MW, Shin TB, Ichikawa K, Keith CT, Lane WS, Schreiber SL |title=A mammalian protein targeted by G1-arresting rapamycin-receptor complex |journal=Nature |volume=369 |issue=6483 |pages=756-8 |year=1994 |id= |doi= |url=http://dx.doi.org/10.1038/369756a0}}</ref>

*<ref name="Sabatini et al. 1994">{{vcite journal |author=Sabatini DM, Erdjument-Bromage H, Lui M, Tempst P, Snyder SH |title=RAFT1: a mammalian protein that binds to FKBP12 in a rapamycin-dependent fashion and is homologous to yeast TORs |journal=Cell |volume=78 |issue=1 |pages=35-43 |year=1994 |id= |doi= |url=http://www.cell.com/cell/abstract/0092-8674(94)90570-3}}</ref>

*<ref name="Sabers et al. 1995">{{vcite journal |author=Sabers CJ, Martin MM, Brunn GJ, Williams JM, Dumont FJ, Wiederrecht G, Abraham RT |title=Isolation of a protein target of the FKBP12-rapamycin complex in mammalian cells |journal=The Journal of Biological Chemistry |volume=270 |issue=2 |pages=815-22 |year=1995 |id= |doi= |url=http://www.jbc.org/content/270/2/815.abstract}}</ref>

*<ref name="Yang et al. 2013">{{vcite journal |author=Yang H, Rudge DG, Koos JD, Vaidialingam B, Yang HJ, Pavletich NP |title=mTOR kinase structure, mechanism and regulation |journal=Nature |volume=497 |issue=7448 |pages=217-23 |year=2013 |id= |doi= |url=http://dx.doi.org/10.1038/nature12122}}</ref>

*<ref name="Choi et al. 1996">{{vcite journal |author=Choi J, Chen J, Schreiber SL, Clardy J |title=Structure of the FKBP12-rapamycin complex interacting with the binding domain of human FRAP |journal=Science |volume=273 |issue=5272 |pages=239-42 |year=1996 |id= |doi= |url=http://www.sciencemag.org/content/273/5272/239.abstract}}</ref>

*<ref name="Liang et al. 1999">{{vcite journal |author=Liang J, Choi J, Clardy J |title=Refined structure of the FKBP12-rapamycin-FRB ternary complex at 2.2 A resolution |journal=Acta Crystallographica. Section D, Biological Crystallography |volume=55 |issue=Pt 4 |pages=736-44 |year=1999 |id= |doi= |url=http://dx.doi.org/10.1107/S0907444998014747}}</ref>

*<ref name="Choo and Blenis 2009">{{vcite journal |author=Choo AY, Blenis J |title=Not all substrates are treated equally: implications for mTOR, rapamycin-resistance and cancer therapy |journal=Cell Cycle |volume=8 |issue=4 |pages=567-72 |year=2009 |id= |doi= |url=http://www.landesbioscience.com/journals/cc/article/7659/}}</ref>
}}