FasL

Z BioInf

FasL

Ligand Fas oraz jego specyficzny receptor Fas-R, określany także jako CD95 lub Apo1 jest cytokiną należącą do rodziny TNF-alfa oraz rodziny czynnika wzrostu nerwów NGF. Ekspresja receptorów dla FasL jest obecna w komórkach układu immunologicznego, a także poza nimi. Ich główną funkcją biologiczną jest indukcja apoptozy. Głównymi transmiterami sygnału apoptogennego indukowanego przez receptor Fas są proteazy z grupy kaspaz. Komórkowe przekaźnictwo sygnału zapoczątkowanego przez FasL rozpoczyna trimeryzacja receptora FasR, z następczą rekrutacją proenzymy kaspazy 8 zwanego FLICE (z ang. FADD-like interleukin -1 beta converting enzyme. Jednocześnie do wewnątrzkomórkowej domeny receptora zwanej DD (death domain), za pośrednictwem DED (death effector domian) dołączane jest białko TRADD (z ang. TNF receptor-associated death domain). Utworzenie opisanego kompleksu białek pozawala na aktywację kaspazy 8, która następczo aktywuje kaspazy wykonawcze prowadzące do egzekucji apoptozy w komórce. Schematyczną ilustrację szlaku aktywacji apoptozy pod wpływem ligandu Fas przedstawia Rysunek 1.

Rysunek 1. Schematyczna ilustracja aktywacji apoptozy pod wpływem ligandu Fas (źródło: http://www.nature.com/icb/journal/v77/n4/full/icb199939a.html).

Analizy ścieżki sygnałowej FasL wykazały obecność białek komórkowych modulujących transmisję sygnału. Do najczęściej opisywanych modulatorów Fas-zależnej apoptozy należą:

  • białko FLIP:

Białko komórkowe FLIP, określane także jako FLAME, CASH, I-FLICE, Usurpin, Clark, Casper, kompetycyjnie hamuje możliwość przyłączania się prokaspazy 8 (FLICE) limitując tym samym możliwość jej aktywacji a w konsekwencji następczych etapów apoptozy.

  • p35:

Hamuje aktywację kaspaz efektorowych.

  • białka IAP:

Hamują aktywację kaspaz efektorowych.

  • białko DEDD (z ang. DED-containing protein):

Białko DEDD ulega translokacji do jądra komórkowego po aktywacji szlaku apoptozy przez FasL. W jądrze komórkowym białko DEDD wspomaga wygaszenie aktywności biosyntetycznej, wspomagając śmierć komórki.

Apoptoza zależna od ligandu Fas ma duże znaczenie dla aktywności układu immunologicznego, zwłaszcza przebiegu procesu śmierci komórkowej indukowanej aktywacją (AICD). AICD to proces o dwóch podstawowych funkcjach: zmniejsza ekspansję limfocytów T po wyeliminowaniu antygenu, oraz inaktywuje autoreaktywne limfocyty T. Jego aktywacja jest zależna od ekspresji receptorów dla FasL, który może także oddziaływać autokrynnie na limfocyty T.

Piśmiennictwo:

  1. http://www.nature.com/icb/journal/v77/n4/full/icb199939a.html
  2. http://atlasgeneticsoncology.org/Deep/Fas-FasLigandID20039.pdf
Osobiste