Ubikwitynacja

Z BioInf

Ubikwitynacja

Proces potranslacyjnej modyfikacji białek polegający na połączeniu ubikwityny poprzez C-końcową glicynę z grupą aminową lizyny białka podlegającego modyfikacji.

Ubikwityna jest polipeptydem złożonym z 76 aminokwasów, o masie 8,5 kDa. Zidentyfikowano ją we wszystkich typach komórek i tkanek organizmów eukariotycznych. Białka komórkowe są modyfikowane poprzez dołączenie jednej (mono-) lub wielu (poliubikwitynacja) cząsteczek ubikwityny. Ubikwityna jest wysoce termostabilna, odporna na szeroki zakres pH i konserwatywna homologicznie. Ubikwityna drożdży ma tylko 3 różne aminokwasy od ludzkiej.

Proces ubikwitynacji u wszystkich Eukaryota jest procesem uniwersalnym, w wyniku którego białka komórkowe zostają naznaczone do degradacji. Białko komórkowe połączone z ubikwityną podlega degradacji z udziałem proteaz pozalizosomalnych w strukturach zwanych proteasomami. Degradacji zależnej od ubikwityny podlegają białka błędnie zsyntetyzowane, nieprawidłowo rozmieszczone w komórce lub starzejące się. Przebieg ubikwitynacji jest wieloetapowy, wymagającym zaangażowania wielu enzymów oraz energii pochodzącej z ATP. Co ważne, ubikwitynacja jest procesem nieodwracalnym. Naznaczone do degradacji białko nie może już zostać ochronione przez rozkładem.

Pierwszym etapem ubikiwtynacji jest połączenie ubikwityny w pozycji 48 (lizyna) substratu białkowego. Tylko takie połączenie umożliwia rozpoznanie kompleksu przez proteasom.

Ubikwityna jest aktywowana przez enzym E1 (ubiquitin activating enzyme – UBA) przy udziale energii z ATP. Reakcja transestryfikacji prowadzi do powstania wysokoenergetycznego wiązania pomiędzy glicyną na C-końcu ubikwityny a grupą –SH reszty cesteinowej w centrum enzymu E1. Produktem reakcji jest produkt pośredni E1-U. W kolejnym etapie, cząsteczka ubikwityny jest przenoszona na resztę cysternową enzymu koniugującego (ubiquitin conjugating enzyme – E2 –UBC), tworząc produkt E2-U. W końcowym etapie ligaza ubikwitynowa (ubiquitin ligase E3 – UBL) przenosi ubikwitynę na substrat białkowy z utworzeniem produktu U-NH2-białko. Działanie ligazy prowadzi do powstania wiązania izopeptydowego między aktywowanym c-końcem ubikwityny i –NH2 jednej z reszt lizenowych białka podlegającego modyfikacji. Proces powtarza się kilkukrotnie, aż białko ulegnie naznaczeniu do degradacji. Degradacja białka jest możliwa po przyłączenia co najmniej 4 reszt ubikwitynowych. Ubikwitynacji białka w pozycji Lys-48 lub Lys-29 prowadzi do rozpoznania takiego kompleksu przez proteasom 26S. Niektóre białka komórkowe wymagają w procesie ubikwitynacji dodatkowej obecności czynnika elongacji łańcucha (E4). Schematyczny przebieg procesu ubikwitynacji jest przedstawiony na rysunku 1.

Rysunek 1. Proces ubikwitynacji białka: U-ubikwityna, SH-E1 – reszta cysternowa w centrum E1; E1-U, E2-U –produkty pośrednie; E3 – logaza ubikwitynowa; E4- czynnik elongacji łańcucha; U-NH2-białko – ubikwitynowane białko (źródło: http://www.phmd.pl/fulltxthtml.php?ICID=915316).

Regulacja procesu ubikwitynacji zachodzi przy udziale enzymów deubikwitynujących (DUB). Enzymy DUB hydrolizują łańcuchy ubikwityny, zarówno z uwolnionych proteasomów po degradacji białka, jak również te związane z białkami, które nie uległy jeszcze degradacji. W tym drugim przypadku, DUB pełnią funkcję ochronną opóźniając degradację białek, podczas gdy uwolniona ubikwityna może być kierowana do wtórnego obiegu i znakowania kolejnych białek.

Poza udziałem w degradacji białek, ubikwityna ma swój udział w komórkowej regulacji procesów transkrypcji, translokacji białek błonowych do kompartymentów endosomalnych. Ubikwityna zmienia bowiem strukturę histonów i ich wzajemne oddziaływania oraz oddziaływanie histonów z DNA. Tym samym rozluźnia strukturę DNA, co umożliwia ekspozycję rejonów paromotorowych genów i ekspresję informacji genetycznej. Rozluźnienie DNA umożliwia także procesy metylacji.

Piśmiennictwo:

  1. http://www.phmd.pl/fulltxthtml.php?ICID=915316
  2. http://www.ptfarm.pl/pub/File/FP/7_2009/12%20%20proteasomy.pdf
  3. http://atlasgeneticsoncology.org/Deep/UbiquitininCancerID20083.html
Osobiste