Topoizomerazy

Z BioInf

TOPOIZOMERAZY

Topoizomerazy należą do rodziny enzymów biorących udział w procesach związanych z metabolizmem DNA: transkrypcji, replikacji, rekombinacji i kondensacji chromosomów. Usuwają one napięcia torsyjne DNA (tzw. superskręcenia), które pojawiają gdy kompleksy białkowe biorące udział w/w procesach poruszają się wzdłuż DNA rozplatając przed sobą podwójną helisę. Rozplątanie to powoduje zwiększenie superskręcenia przed kompleksem i zmniejszenie za nim. Jak wiadomo superskręcenie DNA wpływa na dostęp czynników transkrypcyjnych do regionów promotorowych, szybkość przechodzenia widełek replikacyjnych oraz kształt DNA, dlatego jego regulacja jest tak ważna z punktu widzenia aktywności komórki. Ponieważ DNA ma bardzo duże rozmiary nie jest wstanie swobodnie obrócić się wokół własnej osi i tym samym usunąć powstałe superskręcenia, dlatego tą funkcję wykonują topoizomerazy. Topoizomerazy wyszukują superskręcenia helisy, a następnie wiążą się kowalencyjnie z fosforową grupą DNA, rozszczepiają wiązanie estrowe, relaksując nić DNA i ponownie łączą wiązanie. Mechanizm uwania napięć torsyjnych nie jest jednkowy dla wszystkich topoizomeraz. W zależności od tego czy zostanie przecięta jedna czy dwie nici DNA, wyróżniamy topoizomerazy typu I oraz II [1]. Topoizomeraza typu I w procesie relaksacji DNA nacina jedną nić, natomiast topoizomeraza typu II rozcina obie nici. Topoizomerazy można podzielić również ze względu na miejsce wiązania do DNA. Topoizomerazy klasy A łączą się z resztą fosforanową 5’, a klasy B resztą 3’ w DNA. Część topoizomeraz wymaga hydrolizy ATP do relaksacji DNA. Ten podział zachodzi według w/w typów, czyli większość topoizomeraz typu I (oprócz odwrotnej gyrazy [2] - która wprowadza pozytywne superskręcenia i potrzebuje do tego hydrolizy ATP) nie wymaga źródła energii, natomiast topoizomerazy typu II wymagają.

Fakt, że dzięki przecięciu nici możliwa jest zmiana topologii DNA i dalszy ruch widełek replikacyjnych, stanowia topoizomerazy (niezależnie od typu) w pięrwszym rzędzie potencjalnych celów terapii przeciwnowotworowych. Inhibicja ich działania może pozwolić na zatrzymanie replikacji zmutowanych komórek, natomiast zwiekszenie ich aktywności potencjalnie może doprowadzić do pocięcia materiału genetycznego na kawałki co sprowadza się do śmierci komórki.

BIBLIOGRAFIA

  1. Morham S., Kluckman K.D., Voulomanos N. & Smithies O. „Targeted disruption of the mouse topoisomerase I gene by camptothecin selection.” Mol. Cell. Biol. 1996;16:6804–6809.
  2. Baker N.M., Rajan R. Mondragón A. “Structural studies of type I topoisomerases.” Nucleic Acids Res 2009;37:693-701
  3. Sutcliffe J., Gootz T., Barret J. “Biochemical Characteristics and Physiological Significance of Major DNA Topoisomerases” Antimicrobial Agents and Chemiotherapy 1989;33:2027-2033
Osobiste