TNFa

Z BioInf

TNFa

TNFa (z ang. tumor necrosis factor alpha) cytokina prozapalna z rodziny ligandów śmierci wydzielana przez limfocyty T cytotoksyczne, makrofagi, w mniejszym przez komórki NK, limfocyty B, neutrofile, komórki tuczne, fibroblasty, keratynocyty, komórki mięśni gładkich, osteoblasty i astrocyty. Ekspresja TNFa jest także charakterystyczna dla większości komórek podczas rozwoju osobniczego. Jej wydzielanie wykazano również w komórkach nowotworowych. TNFa oddziałuje na komórki docelowe za pośrednictwem specyficznych receptorów błonowych: TNF-R1 lub TNF-R2. W zależności od typu komórek docelowych, TNFa może indukować dwa przeciwstawne w skutkach efekty biologiczne. TNFa jest bowiem induktorem apoptozy lub może stymulować przeżycie komórek za pośrednictwem czynnika transkrypcyjnego NF-kB lub AP-1. Szlaki sygnałowe indukowane za pośrednictwem receptora TNF-R1 ilustruje rysunek 1.

Proapoptotyczne oddziaływanie TNFa jest obiecującym narzędziem wykorzystywanym w terapii przeciwnowotworowej. Należy jednak pamiętać, iż poprzez wysoką ekspresję białek antyapoptotycznych wiele typów komórek nowotworowych jest niewrażliwych na działanie TNFa. Dodatkowo, w komórkach nowotworowych stwierdza się konstytutywną aktywację czynnika transkrypcyjnego NF-kB, które reguluje ekspresję białek antyapoptotycznych oraz innych białek przeżycia.

Badania ostatnich lat wykazały, iż poza zaangażowaniem w procesy przeżycia i apoptozy, TNFa za pośrednictwem kinazy JNK reguluje funkcje białek z rodziny Atg i indukuje proces autofagii. Schematyczna ilustracja szlaku molekularnego indukcji autofagii przez TNFa jest przedstawiona na rysunku 2.

TNFa jest także induktorem nektroptozy, tzw. programowanej nekrozy, która jest alternatywną drogą śmierci komórki. Transdukcja sygnału odbywa się za pośrednictwem kinazy RIPK1 i RIPK3 (rysunek 3).

Literatura

  1. N Vanlangenakker, T Vanden Berghe and P Vandenabeele. Many stimuli pull the necrotic trigger, an overview. Cell Death Differ 2012; 19:75-86.
  2. Chen G, Goeddel DV. TNF-R1 signaling: a beautiful pathway. Science 2002; 31:1634-5.
  3. Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P. Tumor necrosis factor signaling. Cell Death Differ 2003; 10: 45-65.
  4. Baud V, Karin M. Signal transduction by tumor necrosis factor and its relatives. Trends Cell Biol 2001; 11:372-7.
Osobiste