Retinoidy

Z BioInf

Retinoidy

Grupa związków naturalnych oraz syntetycznych wykazująca aktywność zbliżoną do witaminy A. Do grupy retinoidów zalicza się związki, które bezpośrednio lub po przekształceniu metabolicznym wiążą się i aktywują odpowiednie receptory jądrowe, inicjując transkrypcję genów. Wyróżnia się kilka generacji retinodiów:

  1. retinoidy naturalne (retinol, aldehyd retinowy, kwas retinowy): posiadają w swojej strukturze niearomatyczny fragment beta-jononu.
  2. monoaromatyczne związki syntetyczne przypominające budową retinoidy naturalne (acytretyna, etretynian, motertynid)
  3. syntetyczne retinoidy trzeciej generacji będące poliaromatycznymi pochodnymi (adapalen, tazaroten, beksaroten)

Wzory strukturalne wybranych retinoidów przedstawia Rysunek 1.

Rysunek 1. Wzory strukturalne wybranych retinoidów (źródło: Marona et al., Terapia i Leki 66, 2010).

Mechanizm działania retinoidów. Retinoidy to związki litofilne, trudno rozpuszczalne w płynach ustrojowych. Do ich transportu wymagane są białka występujące w osoczu: RBP, oraz cytoplazmie: CRBP. W komórce aktywują receptory jądrowe z rodziny RAR (retinoic acid receptors) lub RXR (retinoid X receptors). Białka RAR i RXR należą do nadrodziny receptorów jądrowych, do której należą także receptory dla witaminy D3, hormonów steroidowych i hormonów tarczycy. W obrębie receptorów RAR i RXR wyróżniamy 3 izotypy – alfa, beta, gamma a te z kolei posiadają różne izoformy. Retinoidy aktywują receptory w postaci dimerów RAR-RXR. Dimery wiążą się z regionem DNA zwanym elementem odpowiedzi RARE, zlokalizowanym w pobliżu sekwencji paromotorowych genów regulowanych przez retinoidy. Gdy ligand receptora jest nieobecny w regionie RARE związany jest korepresor hamujący acetylację histonów i utrzymujący zwinięcie nici DNA, uniemożliwijąc tym samym transkrypcję. Obecność liganda indukuje odłączenie korepresora i przyłączenie kompleksu białek zawierającego między innymi acetylotrasferazę białek histonowych, która acetylując histony umożliwia transkrypcję genów. Schematyczna ilustracja mechanizmu działania retinoidów jest przedstawiona na rysunku 2.

Rysunek 2. Schematyczna ilustracja mechanizmu działania retinoidów (źródło: Marona et al., Terapia i Leki 66, 2010).

Ekspresja receptorów retinoidowych jest nierównomierna i jest opisywana w niektórych tkankach i strukturach: naskórku, mieszkach włosowych, gruczołach łojowych, komórkach układu immunologicznego. Nasilenie ekspresji receptorów jest modulowane przez wiele czynników w tym: stan zapalny, obecność chorób, etap rozwoju komórki. Z kolei geny regulowane przez sekwencję regulatorową RARE kodują białka zaangażowane w metabolizm i transport kwasu retinowego, protoonkogenezę, regulację apoptozy, produkcję czynników wzrostu. Należy zaznaczyć, iż aktywność retinoidów nie ogranicza się tylko do genów zawierających sekwencję RARE ale mogą one także w sposób pośredni aktywować inne geny.

Rola retinoidów w organizmie:

  1. retinoidy naturalne i ich fizjologiczna rola: szczególną rolę odgrywa 11-cis-retinal, który jest składnikiem rodopsyny, białka siatkówki zaangażowanego w proces widzenia. Inne fizjologiczne znaczenie posiada kwas retinowy, który reguluję ekspresję genów zaangażowanych w procesy odpornościowe, różnicowanie się komórek, wytwarzania komórek rozrodczych, embriogenezę, rozwój płodu, utrzymanie właściwego stanu naskórka poprzez regulację procesów złuszczania i wymiany komórek.
  2. retinoidy syntetyczne:
  • terapia trądziku pospolitego: przyspieszają wymianę naskórka i jego złuszczanie przez co ograniczają rogowacenie ujść gruczołów łojowych. Ograniczają wydzielanie łoju.
  • terapia łuszczycy: normalizują proliferację komórek naskórka. Dodatkowo modulują odpowiedź immunologiczną poprzez regulację funkcji komórek Langerhansa skóry, limfocytów T oraz zahamowanie syntezy czynników chemotaktycznych.
  • terapia chorób nowotworowych: ze względu na wpływ na podziały komórkowe wybrane retinoidy zostały dopuszczone do stosowania w przebiegu niektórych typów nowotworów jak: ostrej białaczki promielocytowej (tretynoina), mięsaka Kaposiego (alitretynoina), chłoniaka skórnego z komórek T (beksaroten), nowotworów dzieci (fenretynid)
  • zastosowanie w preparatach kosmetycznych: z uwagi na wpływ na procesy odnowy i różnicowania komórek, produkcję macierzy zewnątrzkomórkowej, zahamowanie działania metaloproteinaz, działanie antyoksydacyjne. Retinoidy wykorzystywane są do: zapobiegania starzenia skóry, leczeniu uszkodzeń skóry promieniowaniem UV, terapii przebarwień skóry.

Piśmiennictwo:

  1. Marona et al., Terapia i Leki 66, 2010
  2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12570742
  3. http://www.fasebj.org/content/10/9/1002.full.pdf
Osobiste