Mutacje dynamiczne

Z BioInf

Mutacje dynamiczne

Mutacja polegająca na zwielokrotnieniu liczby powtórzeń motywu złożonego z dwu, trzech, czterech, rzadziej pięciu nukleotydów w sekwencji DNA. Jednym z prawdopodobnych przyczyn powstawania tego typu mutacji jest zjawisko poślizgu polimerazy DNA podczas replikacji DNA. Mutacje dynamiczne często dotyczą regionów w genie, które są polimorficzne pod względem liczby powtórzeń danego motywu i występują w określonym zakresie w danej populacji. Mutacja dynamiczna powoduje także zróżnicowane zwielokrotnienie motywu, stąd liczba nieprawidłowej liczby powtórzeń w danym genie może także być zmienna. Na podstawie obserwacji polimorfizmu genów w populacji ustalono dla poszczególnych genów, zakresy prawidłowe i nieprawidłowe liczy powtórzeń motywu. Często mutacje dynamiczne są podłożem chorób neurodegeneracyjnych, a najczęściej mutującym motywem jest kodon CAG, kodujący glutaminę. Choroby nerwowo-zwyrodnieniowe uwarunkowane mutacją dynamiczną motywu CAG określane są często mianem poliglutaminopatii. Zestawienie znanych zakresów prawidłowych i chorobotwórczych motywu CAG w wybranych jednostkach chorobowych przedstawia Tabela 1.

Tabela 1.

Co ciekawe, mutacje dynamiczne koodnu CAG, występujące po raz pierwszy w rodzinie, warunkują rozwój choroby po 40 roku życia. Uważa się, iż białko z wydłużoną domeną poliglutaminową zaburza funkcje komórki powodując kumulację nieprawidłowego białka w komórce, także w połączeniach z innymi białkami komórkowymi. Mutacje dynamiczne są zmianami dziedzicznymi. Ponadto, istnieje tzw. zjawisko antycypacji czyli dodatkowe wydłużanie zmutowanego regionu w kolejnych rundach replikacji, przez co choroba wraz z kolejnym pokoleniem ujawnia się wcześniej a jej przebieg jest cięższy.

Poza genami, w których zidentyfikowano mutacje kodonu CAG, mutacje punktowe opisano również w regionach regulatorowych 5’UTR i 3’UTR.

Literatura

  1. Pearson CE, Nichol Edamura K, Cleary JD. Repeat instability: mechanisms of dynamic mutations. Nat Rev Genet 2005; 6:729-42.
  2. Pearson CE, Sinden RR. Trinucleotide repeat DNA structures: dynamic mutations from dynamic DNA. Curr Opin Struct Biol 1998; 8:321-30.
  3. Mitas M. Trinucleotide repeats associated with human diseases. Nucleic Acids Res 1997; 25:2245-54.
  4. Parniewski P, Staczek P. Molecular mechanisms of TRS instability. Adv Exp Med. Biol 2002; 516:1-25.
Osobiste