FoxO

Z BioInf

FoxO

Grupa białek FoxO należy do rodziny czynników transkrypcyjnych zawierających w swojej sekwencji konserwatywną domenę wiążącą się z DNA – Fox (z ang. Forkhead box). Rodzina Fox obejmuje ponad 100 białek, które w zależności od podobieństwa sekwencji określone są od A do R. Występująca u ssaków grupa O obejmuje czynniki transkrypcyjne FoxO1, FoxO3a, FoxO4 i FoxO6. Białka FoxO są zaangażowane w wiele kluczowych procesów biologicznych, w tym areszt cyklu komórkowego, naprawę DNA, apoptozę, metabolizm glukozy, proces autofagii oraz starzenie się. Ze względu na udział białek FoxO w wielu procesach komórkowych, są one często związane z przebiegiem procesów starzenia, nowotworami, cukrzycą, niepłodnością, neurodegeneracją i dysfunkcją układu immunologicznego. Badania wykazały, iż zaburzenia aktywności FoxO prowadzą do rozwoju cukrzycy na tle zaburzeń wrażliwości komórek na działanie insuliny. W powiązaniu z chorobami nowotworowymi, czynniki FoxO są postulowane jako czynniki supresyjne. Utrata funkcji FoxO1, FoxO3 lub FoxO4 skutkuje rozwojem chłoniaka. Aby zrozumieć rolę czynników FoxO w patogenezie chorób należy wyjaśnić molekularny mechanizm ich oddziaływania oraz sposoby jego regulacji. Ogólnie ujmując, FoxO jest aktywowany przez różnego rodzaju modyfikacje potranslacyjne (PTM) takie jak: fosforylacja, acetylacja, ubikwitynacja, metyzacja czy glikozylacja. Modyfikacje FoxO zachodzą przy udziale specyficznych enzymów. Różnorodność modyfikacji FoxO umożliwia udział białka w wielu procesach komórkowych, zmianę jego lokalizacji, modyfikację oddziaływań z DNA czy wpływając na okres półtrwania białka. Schematyczna ilustracja możliwych modyfikacji białka FoxO1 jest przedstawiona na Rysunku 1.

Rysunek 1. Schematyczna ilustracja możliwych modyfikacji białka FoxO1. Na schemacie oznaczono funkcjonalne domeny FoxO1 wraz z miejscami modyfikacji oraz odpowiadającymi im enzymami (źródło: http://jmcb.oxfordjournals.org/content/early/2011/06/13/jmcb.mjr013.full).

Enzymy komórkowe zaangażowane w modyfikacje potranslacyjne białek FoxO:

  • fosforylacja: Akt/PKB, kinaza Ste20-like (MST1), c-Jun, ERK, JNK, p38, CDKs, AMPK, IkB.
Miejsca fosforylacji białek FoxO1, FoxO3, FoxO4 w zależności od działającego enzymu przedstawia Tabela 1.
  • acetylacja: sirtuiny, deacetylazy histonów HDACs, acetylazy
  • ubikwitynacja: poliwubukwitynazy, ligazy, deubikwitynazy
  • metyzacja i glikozylacja: metyltransferaza argininy (PRMT1), O-glikozylacja, N-glikozylacja

Piśmiennictwo:

  1. http://jmcb.oxfordjournals.org/content/early/2011/06/13/jmcb.mjr013.full
  2. http://www.hindawi.com/journals/bmri/2014/925350/
  3. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167488911000735
Osobiste