Chromosom Philadelphia

Z BioInf

Chromosom Philadelphia

Opisany w 1960 roku przez Petera Nowell’a i Davida Hungerford’a pierwszy defekt chromosomowy związany z nowotworzeniem, odkryty dzięki metodom cytogenetycznym. Defekt chromosomu Philadelphia polega na translokacji fragmentu chromosomu 22 na chromosom 9, w wyniku czego w kariotypach komórek wykrywa się wydłużony chromosom 9 oraz skrócony chromosom 22. Z chromosomu 22 translokacji ulega fragment zawierający gen Abl1, który ulega fuzji z genem BCR zlokalizowanym na chromosomie 9. Mechanizm translokacji przedstawia rysunek 1.

Gen Abl1 koduje kinazę tyrozynową zaangażowaną w różnicowanie, podział, adhezję komórki i jej odpowiedź na uszkodzenie. Ekspresja tego genu jest w komórkach normalnych regulowana. W wyniku translokacji i połączenia genu Abl1 z genem BCR, zfuzjowana sekwencja Abl1-BCR ulega ekspresji, w wyniku której powstaje białko w konstytutywnej aktywacji. Ponadto, zmutowane białko potęguje tempo podziałów komórkowych, hamuje apoptozę i ogranicza możliwość naprawy DNA. W konsekwencji, w komórkach zawierających chromosom Philadelphia w krótkim czasie dochodzi do nagromadzenia mutacji i szybkiego rozwoju nowotworu. Obecność chromosomu Philadelphia wykazano w 95 % przewlekłych białaczek szpikowych. Wykrywa się go również w ostrych białaczkach limfoblastycznych (30 %), rzadko w ostrych białaczkach szpikowych (1 %). W latach 90 opracowano lek blokuje działanie powstałej kinazy tyrozynowej tzw. imatinib. Wykazano przypadki remisji guza po podaniu imatinibu. W Polsce dostępny jest on pod nazwą handlową Glivec.

Literatura

  1. Papayannidis C, Iacobucci I, Abbenante MC, Curti A, Parisi S, Paolini S, Testoni N, Baccarani M, Cilloni D, Martinelli G. Philadelphia positive (Ph+) acute lymphoblastic leukemia (ALL) patent with breast infiltration. Leuk Res 2010; 34:246-7.
  2. Drexler HG, MacLeod RA, Uphoff CC. Leukemia cell lines: in vitro models for the study of Philadelphia chromosome-positive leukemia. Leuk Res 1999; 23:207-15.
  3. Hagemeijer A. Chromosome abnormalities in CML. Baillieres Clin Haematol 1987; 1:963-81.
Osobiste