BRCA1 i BRCA2

Z BioInf

Spis treści

BRCA1 i BRCA2

BRCA1/2

BRCA 1 oraz 2 (ang. Breasct cancer ½ early onset), to białka, różniące się między sobą strukturą oraz genowym locus, ale pełniące podstawową funkcję w homologicznej naprawie DNA (ang. Homologous recombination repair) oraz regulacji transkrypcji, przez co zapewniają stabilność materiału genetycznego komórki zapobiegając zbyt szybkim bądź niekontrolowanym podziałom komórkowym (geny supresorowe). Mutacje obu genów związane są z rozwojem raka piersi i jajników. Szczególnie narażone na rozwój nowotworu są kobiety, które dziedziczą błędne allele genów. Może u nich wystąpić syndrom Dziedzicznego raka piersi i jajnika (ang. HBOC – Hereditary Breast and ovarian cancer syndrome). Mutacje genu BRCA 1 wiążą się z 70-80% ryzykiem zachorowania na raka piersi i 50% ryzykiem rozwoju raka jajnika. Dla mutacji BRCA 2 ryzyka te wynoszą odpowiednio 50-60% i 30%.

BRCA 1

Gen BRCA 1 zlokalizowany jest na chromosomie 17q21 (Rys. 1). Ekspresjonowany jest w komórkach piersi, ale również w innych tkankach.

Rysunek 1. Lokalizacja genu BRCA1.

Białko BRCA 1 posiada wiele domen, z których mutacje w trzech z nich wyjątkowo często obserwowane są u pacjentów z nowotworami (Rys.2). Domeny te to domena RING, obszar egzonu 11-13 oraz domena BRCT.

Rysunek 2. Domeny BRCA 1.

Domena RING (ang. Really interesting new gene) jest domeną wiążącą dwa jony cynku (II) (palec RING), pełniące rolę stabilizującą, i zawiera siedem konserwatywnych reszt cysteinowych oraz jedną konserwatywną resztą histydynową. Palec RING tworzy globularną strukturę, w której znajdują się β-kartki i oflankowany jest dwoma α-helisami. Domena ta posiada aktywność ligazy E3-ubiktiwynowej. Ponadto odpowiedzialna jest również za interakcje z BARD1, jej głównym partnerem, którego wiązanie znacznie zwiększa aktywność ligazy. Mutacje związane ze zwiększonym ryzykiem zapadalności na raka to mutacje miejsc wiążących cynk. Wiąże się to z nieprawidłowym fałdowaniem domeny RING, spadku heterodimeryzacji z BARD co powoduje znaczne obniżenie aktywności ligazy ubikwitynowej. Egzony 11-13. Domena ta zajmuje większą część białka i zawiera regiony NLS (ang. Nuclear localisation sequences) oraz miejsca wiązania dla wielu białek uczestniczących również w naprawie DNA, takich jak RAD51, RAD50 i PALB2, białko retinoblastomy (RB), które kontroluje cykl komórkowy czy czynników transkrypcyjnych – cMyc. Znajduje się tutaj również domena SCD (ang. Serine containing domain), która ulega fosforylacji. Obserwuje się wiele mutacji związanych z progresją raka w tym regionie. BRTC. Domena ta występuje nie tylko w BRCA1, ale również w innych białkach związanych z naprawą DNA. Może ona występować pojedynczo lub w wielokrotnych powtórzeniach. Główną rolą tej domeny jest modulacja interakcji między BRCA1 oraz fosfoproteinami. Pośredniczy również w fosforylacji między BRCA oraz dwoma kinazami, aktywowanymi uszkodzeniami w DNA- ATM (fosforyluje również domenę SCD) oraz ATR. Domena ta w BRCA 1 rozpoznaje sekwencję pSer-X-X-Phe w ufosforylowanych partnerach (BACH1,CtIP). Domena BRTC także pośredniczy w wiązaniu DNA. Mutacje, które związane są z rozwojem raka hamują zdolność do rozpoznawania ufosforylowanych ligandów.

BRCA 2

Obecność tego genu została odkryta w 1994 roku, kiedy to również zlokalizowano go na chromosomie 13 (13q12). BRCA 2 w swojej strukturze posiada powtórzenia BRC (Rys.3), które różnią się powinowactwem do białka Rad51, co najprawdopodobniej jest wynikiem różnic w sekwencjach. Największym powinowactwem charakteryzuje się region BRC4. Prawdopodobnie powtórzenia te pełnią rolę w ustawieniu Rad51 w odpowiedniej pozycji względem nici DNA, która ma być naprawiona, lub usunięcia tego biała po kompletnej naprawie.

Rysunek 3. Domeny BRCA2.

Kolejną ważną domeną, której mutacje są mocno związane z rozwojem nowotworów, jest domena DBD (skrót od ang. DNA/DSS1-binding domain). Domena ta mieści się na C końcu białka i jest silnie konserwatywna. Swoją strukturą przypomina literę L i zawiera poddomeny: N-końcową α-helisę oraz trzy domeny OB (ang. Oligonucleotide/oligosaccharide binding fold domains) o charakterystycznym fałdowaniu. Wszystkie trzy domeny OB składają się z 110 aminokwasów i przypominają białka wiążące DNA (SSBs). Region wiążący nić DNA utworzony jest z β-baryłki zbudowanej z 5 skręconych β-kartek. Prawdopodobnie domeny te służą wiązaniu nici DNA (posiadają pozytywnie naładowany kanał wiążący) aby zapobiec działaniu nukleaz, usuwaniu nieprawidłowych struktur, które mogą zahamować rekombinację lub rekrutacji białek związanych z naprawą DNA.


Literatura

  1. Burgess M., Puhalla S., BRCA 1/2-Mutation Related and Sporadic Breast and Ovarian Cancers: More Alike than Different. Frontiers in Oncology 2014, 4:19
  2. Smith KL, Isaacs C., BRCA Mutation Testing in Determining Breast Cancer Therapy. Cancer Journal 2011, 17(6):492-499.
  3. Chamberlain et. Al. BRCA1 maps proximal to D17S579 on chromosome 17q21 by genetic analysis. The American Journal of Human Genetics 1993, 52:792-798.
  4. Shamoo Y. Structural insights into BRSA2 function. Current Opinion in Structural Biology 2003, 13:206-211.
  5. Clark S.L., Rodriguez A.M., Synder R.R, Hankins G.D.V., Boehning D. Structure-function of the tumor suppressor BRCA1. Computational and Structural Biotechnology Journal.
Osobiste