Alfa-synukleina

Z BioInf

Alfa-synukleina

Alfa-synukleina (ASN) jest niskocząsteczkowym białkiem cytozolowym, występującym głównie w układzie nerwowym w zakończeniach presynaptycznych neuronów kory mózgowej, hipokampa, zwoju zębatego, opuszki węchowej, wzgórza i móżdżku. Spotykane jest także w zakończeniach neuronów dopaminergicznych. Ważna biologicznie rola alfa-synukleiny jest związana z jej zaangażowaniem w procesy neurodegeneracyjne struktur nerwowych. Wykazano, iż alfa-synukleina jest gromadzona w agregatach spotykanych w strukturach nerwowych osób chorych na chorobę Parkinsona, chorobie Alzheimer’a, atrofii wielosystemowej, chorobie otępiennej z ciałami Lewy’ego oraz innych chorobach określanych wspólnie mianem synukleinopatii. Dowodem kluczowej roli alfa-synukleiny w patogenezie choroby Parkinsona było odkrycie mutacji punktowych A30P i A30T w dziedzicznej postaci tej choroby.

Właściwości ASN są zależne od konformacji jaką przyjmuje białko oraz stopnia jej agregacji. Pierwszym etapem neurotoksyczności ASN jest przyjęcie przez nią struktury tzw. beta-harmonijki i powstanie rozpuszczalnych oligomerów. Oligomery wykazują zdolność do dalszej agregacji i tworzenia nierozpuszczalnych złogów odkładanych w postaci tzw. ciał Lewy’ego. Agregacja ASN może ulec nasileniu w odpowiedzi na bodźce: stres oksydacyjny, mutacje ASN, nadekspresja, toksyny. Do końca nie ustalono czy agregaty są formą ograniczenia dostępności białka w komórce i ochrony przed jego szkodliwym oddziaływaniem, czy też są tylko patologiczną konsekwencją zmian jego właściwości i mają toksyczny wpływ na komórkę.

ASN a choroba Parkinsona

Badania ostatnich lat dobrze dokumentują udział alfa-sunykleiny w patogenezie choroby Parkinsona. Wiadomo, że synteza dopaminy zachodzi przy udziale enzymu – hydroksylazy tyrozynowej (HT). Enzym ten katalizuje reakcję przekształcanie tryzoyny do L-DOPA, przekształcenie następnie do dopaminy przez dekarboksylazę aminokwasów aromatycznych. ASN wykazuje hamujący wpływ na HT, znacznie zmniejszając możliwość syntezy dopaminy. Hamowanie HT przez ASN może być skutkiem bezpośredniej interakcji tych dwóch białek lub też hamowania aktywności kinaz regulujących działanie HT. Postuluje się także oddziaływanie białka ASN na białko 14-3-3, które stabilizuje fosforylację HT i wydłuża okres półtrwania HT w neuronach. Działanie ASN ma przeciwne skutki do działania białka 14-3-3. Badania oparte na transfekcji komórek ASN wykazały, iż w następstwie dochodzi do hamowania ekspresji białek odpowiedzialnych za syntezę HT – cyklohydrolazy GTP i deksrboksylazy aminokwasów aromatycznych. Obniżeniu ulega również poziom białka Nurr1, inicjującego transkrypcję HT. Wynika z tego, że ASN hamuje syntezę dopaminy zarówno na poziomie genomowym jak i białka. Ponadto ASN modyfikuje uwalnianie dopaminy z pęcherzyków presynaptycznych oraz jej zwrotny wychwyt za pośrednictwem DAT.

Literatura

  1. Kamierczak A, Adamczyk A, Strosznajder J. Udział alfa-synukleiny w funkcji układu dopaminergicznego. Postępy biologii komórki 2007, 34:377-390
  2. Maries E, Dass B, Collier T, Kordower J, Steece-Collier K. The role of alfa-synuclein in Parkinson's disease: insights from animal models. Nature Reviews Neuroscience 2003, 4:727-738
  3. Wan OW, Chung KKK. The Role of Alpha-Synuclein Oligomerization and Aggregation in Cellular and Animal Models of Parkinson’s Disease. PLoS ONE 7(6): e38545
Osobiste