Z BioInf
| Linia 1: | Linia 1: | ||
'''Rapamycyna''', znana również jako '''sirolimus''', jest naturalnym antybiotykiem makrolidowym, wyizolowanym z gleby na wyspie Wielkanocnej w latach 70-tych ubiegłego stulecia jako związek o aktywności przeciwgrzybiczej.{{r|Vezina et al. 1975}} Syntetyzowany jest przez mikroorganizm o nazwie ''Streptomyces'' ''hygroscopicus''. Rapamycyna jest inhibitorem kinazy [[mTOR]] (<u>m</u>echanistic <u>t</u>arget <u>o</u>f <u>r</u>apamycin).{{r|Heitman et al. 1991}}{{r|Zheng et al. 1995}} Hamuje proliferację i wzrost komórek eukariotycznych. Znane są również właściwości immunosupresyjne rapamycyny, które wynikają z hamowania proliferacji limfocytów T przez ten związek. | '''Rapamycyna''', znana również jako '''sirolimus''', jest naturalnym antybiotykiem makrolidowym, wyizolowanym z gleby na wyspie Wielkanocnej w latach 70-tych ubiegłego stulecia jako związek o aktywności przeciwgrzybiczej.{{r|Vezina et al. 1975}} Syntetyzowany jest przez mikroorganizm o nazwie ''Streptomyces'' ''hygroscopicus''. Rapamycyna jest inhibitorem kinazy [[mTOR]] (<u>m</u>echanistic <u>t</u>arget <u>o</u>f <u>r</u>apamycin).{{r|Heitman et al. 1991}}{{r|Zheng et al. 1995}} Hamuje proliferację i wzrost komórek eukariotycznych. Znane są również właściwości immunosupresyjne rapamycyny, które wynikają z hamowania proliferacji limfocytów T przez ten związek. | ||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
<jmol> | <jmol> | ||
<jmolApplet> | <jmolApplet> | ||
| − | <uploadedFileContents> | + | <uploadedFileContents>1NSG.pdb</uploadedFileContents> |
</jmolApplet> | </jmolApplet> | ||
</jmol> | </jmol> | ||
| + | |||
| + | Rapamycyna tworzy kompleks z białkiem FKBP12 (<u>FK</u>506-<u>b</u>inding <u>p</u>rotein 12) oraz domeną FRB (<u>F</u>KBP12–<u>r</u>apamycin <u>b</u>inding) kinazy [[mTOR]].{{r|Brown et al. 1994}}{{r|Sabatini et al. 1994}}{{r|Sabers et al. 1995}} Białka te oddziałują głównie z cząsteczką rapamycyny. Antybiotyk ten umożliwia zatem dimeryzację białka FKBP12 oraz domeny FRB. Kompleks rapamycyna–FKBP12 jest allosterycznym inhibitorem '''TROC1'''. Mechanizm inhibicji może być przynajmniej częściowo wyjaśniony poprzez blokowanie dostępu substratów do centrum aktywnego kinazy mTOR.{{r|Choi et al. 1996}}{{r|Liang et al. 1999}}{{r|Choo and Blenis 2009}}{{r|Yang et al. 2013}} Odległość pomiędzy FKBP12 oraz mLST8 może zmniejszać się zaledwie do 8 Å, zamykając i tak wąską szczelinę prowadzącą do centrum aktywnego kinazy mTOR. Rapamycyna hamuje TORC1 w różnym stopniu w zależności od substratów reakcji fosforylacji (np. S6K1 ''vs.'' 4E-BP1), a także fosforylowanych aminokwasów. | ||
| + | |||
| + | Analogi chemiczne rapamycyny nazywane są '''rapalogami'''. Obecnie rapalogi znajdują się w fazie testów klinicznych jako potencjalne leki przeciwko chorobom nowotworowym, autoimmunologicznym (jak np. reumatoidalne zapalenie stawów), a także w transplantologii czy też leczeniu restenozy wieńcowej. | ||
| Linia 34: | Linia 31: | ||
*<ref name="Choi et al. 1996">{{vcite journal |author=Choi J, Chen J, Schreiber SL, Clardy J |title=Structure of the FKBP12-rapamycin complex interacting with the binding domain of human FRAP |journal=Science |volume=273 |issue=5272 |pages=239-42 |year=1996 |id= |doi= |url=http://www.sciencemag.org/content/273/5272/239.abstract}}</ref> | *<ref name="Choi et al. 1996">{{vcite journal |author=Choi J, Chen J, Schreiber SL, Clardy J |title=Structure of the FKBP12-rapamycin complex interacting with the binding domain of human FRAP |journal=Science |volume=273 |issue=5272 |pages=239-42 |year=1996 |id= |doi= |url=http://www.sciencemag.org/content/273/5272/239.abstract}}</ref> | ||
| + | |||
| + | *<ref name="Liang et al. 1999">{{vcite journal |author=Liang J, Choi J, Clardy J |title=Refined structure of the FKBP12-rapamycin-FRB ternary complex at 2.2 A resolution |journal=Acta Crystallographica. Section D, Biological Crystallography |volume=55 |issue=Pt 4 |pages=736-44 |year=1999 |id= |doi= |url=http://dx.doi.org/10.1107/S0907444998014747}}</ref> | ||
*<ref name="Choo and Blenis 2009">{{vcite journal |author=Choo AY, Blenis J |title=Not all substrates are treated equally: implications for mTOR, rapamycin-resistance and cancer therapy |journal=Cell Cycle |volume=8 |issue=4 |pages=567-72 |year=2009 |id= |doi= |url=http://www.landesbioscience.com/journals/cc/article/7659/}}</ref> | *<ref name="Choo and Blenis 2009">{{vcite journal |author=Choo AY, Blenis J |title=Not all substrates are treated equally: implications for mTOR, rapamycin-resistance and cancer therapy |journal=Cell Cycle |volume=8 |issue=4 |pages=567-72 |year=2009 |id= |doi= |url=http://www.landesbioscience.com/journals/cc/article/7659/}}</ref> | ||
}} | }} | ||
Wersja z 09:35, 5 cze 2014
Rapamycyna, znana również jako sirolimus, jest naturalnym antybiotykiem makrolidowym, wyizolowanym z gleby na wyspie Wielkanocnej w latach 70-tych ubiegłego stulecia jako związek o aktywności przeciwgrzybiczej.[1] Syntetyzowany jest przez mikroorganizm o nazwie Streptomyces hygroscopicus. Rapamycyna jest inhibitorem kinazy mTOR (mechanistic target of rapamycin).[2][3] Hamuje proliferację i wzrost komórek eukariotycznych. Znane są również właściwości immunosupresyjne rapamycyny, które wynikają z hamowania proliferacji limfocytów T przez ten związek.
<jmol> <jmolApplet> <uploadedFileContents>1NSG.pdb</uploadedFileContents> </jmolApplet> </jmol>
Rapamycyna tworzy kompleks z białkiem FKBP12 (FK506-binding protein 12) oraz domeną FRB (FKBP12–rapamycin binding) kinazy mTOR.[4][5][6] Białka te oddziałują głównie z cząsteczką rapamycyny. Antybiotyk ten umożliwia zatem dimeryzację białka FKBP12 oraz domeny FRB. Kompleks rapamycyna–FKBP12 jest allosterycznym inhibitorem TROC1. Mechanizm inhibicji może być przynajmniej częściowo wyjaśniony poprzez blokowanie dostępu substratów do centrum aktywnego kinazy mTOR.[7][8][9][10] Odległość pomiędzy FKBP12 oraz mLST8 może zmniejszać się zaledwie do 8 Å, zamykając i tak wąską szczelinę prowadzącą do centrum aktywnego kinazy mTOR. Rapamycyna hamuje TORC1 w różnym stopniu w zależności od substratów reakcji fosforylacji (np. S6K1 vs. 4E-BP1), a także fosforylowanych aminokwasów.
Analogi chemiczne rapamycyny nazywane są rapalogami. Obecnie rapalogi znajdują się w fazie testów klinicznych jako potencjalne leki przeciwko chorobom nowotworowym, autoimmunologicznym (jak np. reumatoidalne zapalenie stawów), a także w transplantologii czy też leczeniu restenozy wieńcowej.
Literatura
- ↑ Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN. Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle. The Journal of Antibiotics. 1975;28(10):721-6.
- ↑ Heitman J, Movva NR, Hall MN. Targets for cell cycle arrest by the immunosuppressant rapamycin in yeast. Science. 1991;253(5022):905–9.
- ↑ Zheng XF, Florentino D, Chen J, Crabtree GR, Schreiber SL. TOR kinase domains are required for two distinct functions, only one of which is inhibited by rapamycin. Cell. 1995;82:121-130.
- ↑ Brown EJ, Albers MW, Shin TB, Ichikawa K, Keith CT, Lane WS, Schreiber SL. A mammalian protein targeted by G1-arresting rapamycin-receptor complex. Nature. 1994;369(6483):756-8.
- ↑ Sabatini DM, Erdjument-Bromage H, Lui M, Tempst P, Snyder SH. RAFT1: a mammalian protein that binds to FKBP12 in a rapamycin-dependent fashion and is homologous to yeast TORs. Cell. 1994;78(1):35-43.
- ↑ Sabers CJ, Martin MM, Brunn GJ, Williams JM, Dumont FJ, Wiederrecht G, Abraham RT. Isolation of a protein target of the FKBP12-rapamycin complex in mammalian cells. The Journal of Biological Chemistry. 1995;270(2):815-22.
- ↑ Choi J, Chen J, Schreiber SL, Clardy J. Structure of the FKBP12-rapamycin complex interacting with the binding domain of human FRAP. Science. 1996;273(5272):239-42.
- ↑ Liang J, Choi J, Clardy J. Refined structure of the FKBP12-rapamycin-FRB ternary complex at 2.2 A resolution. Acta Crystallographica. Section D, Biological Crystallography. 1999;55(Pt 4):736-44.
- ↑ Choo AY, Blenis J. Not all substrates are treated equally: implications for mTOR, rapamycin-resistance and cancer therapy. Cell Cycle. 2009;8(4):567-72.
- ↑ Yang H, Rudge DG, Koos JD, Vaidialingam B, Yang HJ, Pavletich NP. mTOR kinase structure, mechanism and regulation. Nature. 2013;497(7448):217-23.