Z BioInf
| Linia 33: | Linia 33: | ||
|+ Tabela 1: Rapalogi o znaczeniu klinicznym | |+ Tabela 1: Rapalogi o znaczeniu klinicznym | ||
!rapalog | !rapalog | ||
| − | ! | + | !przykłady badań klinicznych (na podstawie [http://www.clinicaltrials.gov ClinicalTrials.gov, U.S. National Institutes of Health]) |
!nazwa leku | !nazwa leku | ||
!wskazanie terapeutyczne | !wskazanie terapeutyczne | ||
| Linia 39: | Linia 39: | ||
|- | |- | ||
|rowspan=2|rapamycyna (sirolimus) | |rowspan=2|rapamycyna (sirolimus) | ||
| − | |rowspan=2|mięsak Kaposiego, chłoniaki, nowotwory związane ze stwardnieniem guzowatym (np.: podwyściółkowy gwiaździak olbrzymiokomórkowy, naczyniakomięśniakotłuszczak), toczeń rumieniowaty układowy, autosomalna dominująca wielotorbielowatość nerek, rak odbytnicy, zaburzenia sercowo-naczyniowe, rak w zaawansowanym stadium (w sprzężeniu | + | |rowspan=2|mięsak Kaposiego, chłoniaki, nowotwory związane ze stwardnieniem guzowatym (np.: podwyściółkowy gwiaździak olbrzymiokomórkowy, naczyniakomięśniakotłuszczak), toczeń rumieniowaty układowy, autosomalna dominująca wielotorbielowatość nerek, rak odbytnicy, zaburzenia sercowo-naczyniowe, rak w zaawansowanym stadium (w sprzężeniu), transplantologia nerki (w sprzężeniu z inhibitorami kalcyneuryny), guz desmoidalny, rak wątrobowokomórkowy, nerwiakowłókniakowatość typu 1, choroby autoimmunologiczne komórek krwi (pancytopenia, zespół limfoproliferacyjny, zespół Evana, pierwotna małopłytkowość immunologiczna, neutropenia, toczeń rumieniowaty układowy, nieswoiste zapalenia jelit, reumatoidalne zapalenie stawów, anemia hemolityczna) |
|<span title="ulotka producenta leku">[http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2000/21110_Rapamune_prntlbl.pdf Rapamune]</span> | |<span title="ulotka producenta leku">[http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2000/21110_Rapamune_prntlbl.pdf Rapamune]</span> | ||
|rowspan=2|transplantologia nerki | |rowspan=2|transplantologia nerki | ||
| Linia 48: | Linia 48: | ||
|- | |- | ||
|temsirolimus (CCI-779) | |temsirolimus (CCI-779) | ||
| − | |chłoniak rozlany z dużych komórek typu B (w sprzężeniu | + | |chłoniak rozlany z dużych komórek typu B (w sprzężeniu), nawracający chłoniak Hodgkina, rak w zaawansowanym stadium (w sprzężeniu), guzy lite w zaawansowanym stadium (w sprzężeniu), nowotwór piersi (w sprzężeniu), pierwotny chłoniak centralnego układu nerwowego, rak tarczycy (w sprzężeniu), rak kolczystokomórkowy głowy i szyi (w sprzężeniu), ostra białaczka limfoblastyczna u dzieci (w sprzężeniu), chłoniak z obwodowych komórek T (w sprzężeniu), chłoniak z komórek płaszcza, jasnokomórkowy rak jajnika (w sprzężeniu), rak endometrium, chłoniak Hodgkina u dorosłych (w sprzężeniu) |
|<span title="ulotka producenta leku">[http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/022088s016lbl.pdf Torisel]</span> | |<span title="ulotka producenta leku">[http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/022088s016lbl.pdf Torisel]</span> | ||
|rak nerkowokomórkowy w zaawansowanym stadium, nawracający chłoniak z komórek płaszcza | |rak nerkowokomórkowy w zaawansowanym stadium, nawracający chłoniak z komórek płaszcza | ||
|Pfizer <br> (<span title="Food and Drug Administration">[http://www.accessdata.fda.gov/Scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.DrugDetails FDA 2007]</span> <br> <span title="European Medicines Agency">[http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000799/human_med_001098.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 EMA 2007]</span>) | |Pfizer <br> (<span title="Food and Drug Administration">[http://www.accessdata.fda.gov/Scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.DrugDetails FDA 2007]</span> <br> <span title="European Medicines Agency">[http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000799/human_med_001098.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 EMA 2007]</span>) | ||
|- | |- | ||
| − | |rowspan=2| | + | |rowspan=2|ewerolimus (RAD001) |
| − | |rowspan=2|rak żołądka, chłoniaki, rak wątrobowokomórkowy, glejak, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi <span title="graft-versus-host disease">GVHD</span>, zaawansowany rak pęcherza moczowego, metastatyczny rak przejściowokomórkowy, rak w zaawansowanym stadium (w sprzężeniu | + | |rowspan=2|rak żołądka, chłoniaki, rak wątrobowokomórkowy, glejak, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi <span title="graft-versus-host disease">GVHD</span>, zaawansowany rak pęcherza moczowego, metastatyczny rak przejściowokomórkowy, rak w zaawansowanym stadium (w sprzężeniu), zaawansowane guzy lite (w sprzężeniu), metastatyczny rak nerkowokomórkowy (w sprzężeniu), rak piersi (monoterapia albo w sprzężeniu), nawracający wyściółczak u dzieci, transplantologia nerki (w sprzężeniu z inhibitorami kalcyneuryny), makroglobulinemia Waldenströma, zespół Sturge'a-Webera, stwardnienie guzowate, rak szyjki macicy, guzy neuroendokrynne przewodu pokarmowego i płuc |
|<span title="ulotka producenta leku">[http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/021560s006lbl.pdf Zortress (USA)] <br> [Certican (Europa)] <br> [http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/022334s021s023s024,203985s002s004s005lbl.pdf Afinitor (onkologia)]</span> | |<span title="ulotka producenta leku">[http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/021560s006lbl.pdf Zortress (USA)] <br> [Certican (Europa)] <br> [http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/022334s021s023s024,203985s002s004s005lbl.pdf Afinitor (onkologia)]</span> | ||
|rowspan=2|transplantologia (nerki, wątroby, serca), rak nerkowokomórkowy w zaawansowanym stadium, nieoperacyjny podwyściółkowy gwiaździak olbrzymiokomórkowy związany ze stwardnieniem guzowatym, nieoperacyjne postępujące guzy neuroendokrynne trzustki, postmenopauzalny nowotwór piersi (hormon-receptor-pozytywny i HER2-negatywny; w skojarzeniu z eksemestanem) | |rowspan=2|transplantologia (nerki, wątroby, serca), rak nerkowokomórkowy w zaawansowanym stadium, nieoperacyjny podwyściółkowy gwiaździak olbrzymiokomórkowy związany ze stwardnieniem guzowatym, nieoperacyjne postępujące guzy neuroendokrynne trzustki, postmenopauzalny nowotwór piersi (hormon-receptor-pozytywny i HER2-negatywny; w skojarzeniu z eksemestanem) | ||
|Novartis <br> (<span title="Food and Drug Administration">[http://www.accessdata.fda.gov/Scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.DrugDetails FDA 2009]</span> <br> <span title="European Medicines Agency">[http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/001038/human_med_000633.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 EMA 2009]</span>) | |Novartis <br> (<span title="Food and Drug Administration">[http://www.accessdata.fda.gov/Scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.DrugDetails FDA 2009]</span> <br> <span title="European Medicines Agency">[http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/001038/human_med_000633.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 EMA 2009]</span>) | ||
|- | |- | ||
| − | |<span title="ulotka producenta leku">[Evertor]</span> | + | |<span title="ulotka producenta leku">[http://www.google.pl/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&ved=0CB8QFjAA&url=http%3A%2F%2Fwww.biocon.com%2Fdocs%2Fprescribing_information%2Foncology%2Fevertor_pi.pdf&ei=916YU5PwL8rMygOK_4HAAQ&usg=AFQjCNE-cGMy9ymp15NjfihvpXRb6FEJPw&bvm=bv.68693194,d.bGQ&cad=rja Evertor (onkologia)]</span> <br> <span title="ulotka producenta leku">[http://www.google.pl/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=3&ved=0CDEQFjAC&url=http%3A%2F%2Fwww.biocon.com%2Fdocs%2Fprescribing_information%2Fnephrology%2Fadvacan_pi.pdf&ei=XmGYU4imH-v-ygOY2YC4DA&usg=AFQjCNFqaqLcH19hpmoPniDMIa4MVkYReg&cad=rja Advacan (transplantologia)]</span> |
| − | + | |Biocon <br> (Bangalore, India) | |
|- | |- | ||
| − | |ridaforolimus (deforolimus, AP-23573, MK-8669) | + | |rowspan=2|ridaforolimus (deforolimus, AP-23573, MK-8669) |
| − | |metastatyczne mięsaki tkanek | + | |rowspan=2|rak w zaawansowanym stadium (monoterapia albo w sprzężeniu), nowotwory pirsi (w sprzężeniu), rak endometrium (monoterapia albo w sprzężeniu), rak jajnika (w sprzężeniu), chłoniaki (w sprzężeniu), guzy lite w zaawansowanym stadium (w sprzężeniu) |
| − | |<span title=" | + | |Taltorvic (USA) |
| − | | | + | |rowspan=2|wskazanie proponowane przez firmę: metastatyczne mięsaki tkanek miekkich i kości |
| − | |Merck | + | |Merck Sharp and Dohme Corporation <br> (<span title="Food and Drug Administration">[http://www.google.pl/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=3&ved=0CDsQFjAC&url=http%3A%2F%2Fwww.fda.gov%2Fdownloads%2FAdvisoryCommittees%2FCommitteesMeetingMaterials%2FDrugs%2FOncologicDrugsAdvisoryCommittee%2FUCM296304.pdf&ei=rmeYU9TQAebiywOEwoFI&usg=AFQjCNEB5PyON7FxlF5RvC1fpDmk_Jlx_Q&bvm=bv.68693194,d.bGQ&cad=rja nie dopuszczony do obrotu przez FDA, 2012]</span>) |
| + | |- | ||
| + | |Jenzyl (Europa) | ||
| + | |Merck Sharp and Dohme Limited <br> (<span title="European Medicines Agency">[http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002259/wapp/Initial_authorisation/human_wapp_000149.jsp&mid=WC0b01ac058001d128 wniosek o dopuszczenie do obrotu wycofany przez firmę, 2012]</span>) | ||
|} | |} | ||
Wersja z 14:40, 11 cze 2014
Rapamycyna, znana również jako sirolimus, jest naturalnym laktonem makrocyklicznym, wyizolowanym z gleby na wyspie Wielkanocnej w latach 70-tych ubiegłego stulecia jako związek o aktywności przeciwgrzybiczej.[1] Syntetyzowany jest przez mikroorganizm o nazwie Streptomyces hygroscopicus. Rapamycyna jest inhibitorem kinazy mTOR (mechanistic target of rapamycin).[2][3] Do najważniejszych właściwości biologicznych tego inhibitora należą:
- przeciwnowotworowe, hamowanie proliferacji i wzrostu komórek eukariotycznych,
- immunosupresyjne poprzez hamowanie aktywacji i proliferacji limfocytów T oraz B,
- hamowanie produkcji przeciwciał,
- przeciwgrzybicze,
- hamowanie produkcji cytokin poprzez selektywne blokowanie aktywacji transkrypcyjnej ich genów.
Właściwości bioaktywne rapamycyny są zależne od wiązania tego antybiotyku przez immunofiliny.
Rapamycyna tworzy kompleks z białkiem FKBP12 (FK506-binding protein 12) oraz domeną FRB (FKBP12–rapamycin binding) kinazy mTOR.[4][5][6] Białka te oddziałują głównie z cząsteczką rapamycyny, natomiast bezpośrednie oddziaływanie FKBP12-mTOR ma minimalny wpływ na tworzenie kompleksu. Antybiotyk ten umożliwia zatem dimeryzację białka FKBP12 oraz domeny FRB. Kompleks rapamycyna–FKBP12 jest allosterycznym inhibitorem TORC1. Mechanizm inhibicji może być przynajmniej częściowo wyjaśniony poprzez blokowanie dostępu substratów do centrum aktywnego kinazy mTOR.[7][8][9][10] Odległość pomiędzy FKBP12 oraz mLST8 może zmniejszać się zaledwie do 8 Å, zamykając i tak wąską szczelinę prowadzącą do centrum aktywnego kinazy mTOR. Rapamycyna hamuje TORC1 w różnym stopniu w zależności od substratów reakcji fosforylacji (np. S6K1 vs. 4E-BP1), a także fosforylowanych aminokwasów.
Analogi chemiczne rapamycyny nazywane są rapalogami. Obecnie rapalogi znajdują się w fazie testów klinicznych jako potencjalne leki przeciwko chorobom nowotworowym, autoimmunologicznym (jak np. reumatoidalne zapalenie stawów), a także w transplantologii czy też leczeniu restenozy wieńcowej (używany w stentach DES). Testy kliniczne prowadzone są zarówno jako monoterapie, jak i terapie skojarzone. Działanie biologiczne rapalogów opiera się głównie o ich aktywność cytostatyczną. Zatem ich efektywność polega przede wszystkim na stabilizowaniu, a nie regresji choroby. Odpowiedzi w leczeniu guzów litych z użyciem rapalogów jako monoterapii są zwykle umiarkowane. Powyższe ograniczenia doprowadziły do rozwoju niskocząsteczkowych inhibitorów mTOR drugiej generacji.
Najważniejsze skutki uboczne stosowania rapamycyny m.in są konsekwencją osłabienia działania układu immunologicznego, a także ujemnego sprzężenia zwrotnego ze ścieżką PI3K/AKT w niektórych typach nowotworów. Są to:
- podwyższone ryzyko nowotworów, głównie chłoniaków oraz nowotworów skóry
- podwyższone ryzyko infekcji, w tym zagrażających życiu pacjenta,
- toksyczność płucna - choroby śródmiąższowe płuc,
- symptomy cukrzycopodobne.
| rapalog | przykłady badań klinicznych (na podstawie ClinicalTrials.gov, U.S. National Institutes of Health) | nazwa leku | wskazanie terapeutyczne | firma (rok zatwierdzenia pierwszego wskazania) |
|---|---|---|---|---|
| rapamycyna (sirolimus) | mięsak Kaposiego, chłoniaki, nowotwory związane ze stwardnieniem guzowatym (np.: podwyściółkowy gwiaździak olbrzymiokomórkowy, naczyniakomięśniakotłuszczak), toczeń rumieniowaty układowy, autosomalna dominująca wielotorbielowatość nerek, rak odbytnicy, zaburzenia sercowo-naczyniowe, rak w zaawansowanym stadium (w sprzężeniu), transplantologia nerki (w sprzężeniu z inhibitorami kalcyneuryny), guz desmoidalny, rak wątrobowokomórkowy, nerwiakowłókniakowatość typu 1, choroby autoimmunologiczne komórek krwi (pancytopenia, zespół limfoproliferacyjny, zespół Evana, pierwotna małopłytkowość immunologiczna, neutropenia, toczeń rumieniowaty układowy, nieswoiste zapalenia jelit, reumatoidalne zapalenie stawów, anemia hemolityczna) | Rapamune | transplantologia nerki | Pfizer (FDA 1999 EMA 2001) |
| Sirolimus | Zydus Pharmaceuticals (FDA 2014) | |||
| temsirolimus (CCI-779) | chłoniak rozlany z dużych komórek typu B (w sprzężeniu), nawracający chłoniak Hodgkina, rak w zaawansowanym stadium (w sprzężeniu), guzy lite w zaawansowanym stadium (w sprzężeniu), nowotwór piersi (w sprzężeniu), pierwotny chłoniak centralnego układu nerwowego, rak tarczycy (w sprzężeniu), rak kolczystokomórkowy głowy i szyi (w sprzężeniu), ostra białaczka limfoblastyczna u dzieci (w sprzężeniu), chłoniak z obwodowych komórek T (w sprzężeniu), chłoniak z komórek płaszcza, jasnokomórkowy rak jajnika (w sprzężeniu), rak endometrium, chłoniak Hodgkina u dorosłych (w sprzężeniu) | Torisel | rak nerkowokomórkowy w zaawansowanym stadium, nawracający chłoniak z komórek płaszcza | Pfizer (FDA 2007 EMA 2007) |
| ewerolimus (RAD001) | rak żołądka, chłoniaki, rak wątrobowokomórkowy, glejak, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi GVHD, zaawansowany rak pęcherza moczowego, metastatyczny rak przejściowokomórkowy, rak w zaawansowanym stadium (w sprzężeniu), zaawansowane guzy lite (w sprzężeniu), metastatyczny rak nerkowokomórkowy (w sprzężeniu), rak piersi (monoterapia albo w sprzężeniu), nawracający wyściółczak u dzieci, transplantologia nerki (w sprzężeniu z inhibitorami kalcyneuryny), makroglobulinemia Waldenströma, zespół Sturge'a-Webera, stwardnienie guzowate, rak szyjki macicy, guzy neuroendokrynne przewodu pokarmowego i płuc | Zortress (USA) [Certican (Europa)] Afinitor (onkologia) |
transplantologia (nerki, wątroby, serca), rak nerkowokomórkowy w zaawansowanym stadium, nieoperacyjny podwyściółkowy gwiaździak olbrzymiokomórkowy związany ze stwardnieniem guzowatym, nieoperacyjne postępujące guzy neuroendokrynne trzustki, postmenopauzalny nowotwór piersi (hormon-receptor-pozytywny i HER2-negatywny; w skojarzeniu z eksemestanem) | Novartis (FDA 2009 EMA 2009) |
| Evertor (onkologia) Advacan (transplantologia) |
Biocon (Bangalore, India) | |||
| ridaforolimus (deforolimus, AP-23573, MK-8669) | rak w zaawansowanym stadium (monoterapia albo w sprzężeniu), nowotwory pirsi (w sprzężeniu), rak endometrium (monoterapia albo w sprzężeniu), rak jajnika (w sprzężeniu), chłoniaki (w sprzężeniu), guzy lite w zaawansowanym stadium (w sprzężeniu) | Taltorvic (USA) | wskazanie proponowane przez firmę: metastatyczne mięsaki tkanek miekkich i kości | Merck Sharp and Dohme Corporation (nie dopuszczony do obrotu przez FDA, 2012) |
| Jenzyl (Europa) | Merck Sharp and Dohme Limited (wniosek o dopuszczenie do obrotu wycofany przez firmę, 2012) |
Literatura
- ↑ Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN. Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle. The Journal of Antibiotics. 1975;28(10):721-6.
- ↑ Heitman J, Movva NR, Hall MN. Targets for cell cycle arrest by the immunosuppressant rapamycin in yeast. Science. 1991;253(5022):905–9.
- ↑ Zheng XF, Florentino D, Chen J, Crabtree GR, Schreiber SL. TOR kinase domains are required for two distinct functions, only one of which is inhibited by rapamycin. Cell. 1995;82:121-130.
- ↑ Brown EJ, Albers MW, Shin TB, Ichikawa K, Keith CT, Lane WS, Schreiber SL. A mammalian protein targeted by G1-arresting rapamycin-receptor complex. Nature. 1994;369(6483):756-8.
- ↑ Sabatini DM, Erdjument-Bromage H, Lui M, Tempst P, Snyder SH. RAFT1: a mammalian protein that binds to FKBP12 in a rapamycin-dependent fashion and is homologous to yeast TORs. Cell. 1994;78(1):35-43.
- ↑ Sabers CJ, Martin MM, Brunn GJ, Williams JM, Dumont FJ, Wiederrecht G, Abraham RT. Isolation of a protein target of the FKBP12-rapamycin complex in mammalian cells. The Journal of Biological Chemistry. 1995;270(2):815-22.
- ↑ Choi J, Chen J, Schreiber SL, Clardy J. Structure of the FKBP12-rapamycin complex interacting with the binding domain of human FRAP. Science. 1996;273(5272):239-42.
- ↑ Liang J, Choi J, Clardy J. Refined structure of the FKBP12-rapamycin-FRB ternary complex at 2.2 A resolution. Acta Crystallographica. Section D, Biological Crystallography. 1999;55(Pt 4):736-44.
- ↑ Choo AY, Blenis J. Not all substrates are treated equally: implications for mTOR, rapamycin-resistance and cancer therapy. Cell Cycle. 2009;8(4):567-72.
- ↑ Yang H, Rudge DG, Koos JD, Vaidialingam B, Yang HJ, Pavletich NP. mTOR kinase structure, mechanism and regulation. Nature. 2013;497(7448):217-23.